細胞が分裂するたびに、すべての生物の遺伝情報を担う物質であるDNAに突然変異（誤り）が起こる可能性があります。こうした突然変異は、がんにつながることがあります。
すべての細胞が、がんの原因となる突然変異を起こす確率が同程度だとすれば、細胞数が多く、細胞分裂の回数も多い大型で長寿の動物は、分裂する細胞が少なく、その期間も短い小型で短命の動物より、高い割合でがんを発症するはずです。
しかし1977年、リチャード・ペトー卿は指摘しました。人間がマウスと同程度の割合でがんを発症することを。これは、人間が持つ細胞の数が1,000倍で、寿命も30倍であるにもかかわらずです。この現象の別の例がゾウです。ゾウは人間の100倍の大きさで、生きることができます。その寿命は60〜70年ですが、それでも、がんの発症率は極めて低いのです。
ペトーは、種によって細胞あたりのがん発生率が異なるのは、進化の過程によるものかもしれないと提唱しました。マウスと人間のがん発症率を比較し、人間は進化の歴史を通じて大型化し、長寿になり、より多くの細胞がより長い期間にわたって分裂するようになった一方で、がんへの抵抗力も進化させてきたと考えました。ゾウのような大型で長寿の動物に見られる、この驚くべきがん抵抗性は、ペトーのパラドックスとして知られるようになりました。
私たちの研究チームは、初めて種を超えてがんを記録し、ペトーのパラドックスを裏付ける実証データを示しました。
私たちは、体の大きさや寿命が長くなるほど、がんによる死亡率が上昇するわけではないことを示しました。むしろ、大型で長寿の動物の中には、がんの発症が少ないものもいることが分かりました。ゾウのがん死亡率は5％未満と算出されました。人間のがん死亡率は11〜25％です。
ゾウは、がんへの抵抗力を身につけるまでに5,500万年の進化を重ねてきました。私たちは、いつの日かその知見を生かして効果的ながん治療法を開発できることを願っています。
がんへの抵抗性
私たちのチームは、アフリカゾウのゲノムを調べ、がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の変化を探しました。がん遺伝子は細胞を制御不能な状態で増殖させる一方、腫瘍抑制遺伝子は細胞分裂を遅らせます。これらはがんに関わる遺伝子の主な2種類であり、ゾウががんに抵抗する仕組みの解明に役立つ可能性があります。
私たちの分析で明らかになったのは、ゾウが重要な腫瘍抑制遺伝子である遺伝子TP53に由来する遺伝子を多数余分に発現しているという驚くべき発見でした。
TP53は、その働きから「ゲノムの守護者」と呼ばれます。細胞にがんを引き起こす突然変異が蓄積するのを防ぐ働きがあるためです。TP53遺伝子は、DNAが損傷した場合、あるいは前がん状態になった場合に、DNAが修復されるまで細胞分裂を止めます。細胞がDNAを修復できない場合、TP53は、アポトーシスと呼ばれる過程を通じて細胞を死滅させます。損傷した細胞を犠牲にすることで、がんにつながる突然変異を持つ細胞が増殖するのを防ぎます。
リー・フラウメニ症候群の人は、TP53遺伝子の片方に突然変異があり、生涯でがんを発症するリスクは90％を超えます。TP53の機能不全とがんの高い発症率との関連は、TP53が私たちをがんから守るうえで果たす重要な役割を示しています。
生まれつきのがん抵抗性
ユタ大学にある私たちの研究室では、TP53遺伝子を欠き、がん発症率が非常に高いリー・フラウメニ症候群の人々における、DNA損傷応答の異常を研究しています。
ゾウが生まれつきがんに抵抗性を持ち、人間の20倍ものTP53を持つ（ゾウには遺伝子コピーが合計40個、健康な人間には2個）と知り、私たちは進化生物学とがん生物学を専門とし、ゾウに余分なTP53があるという最初の発見に貢献したカルロ・マレイ博士と共同研究を始めました。
リー・フラウメニ症候群の患者を対象にした診療と研究の経験を生かし、ゾウのTP53が、ゾウをがんから守る役割を果たしているかを調べました。リー・フラウメニ症候群の人とそうでない人のTP53の機能をすでに測定していたため、同じ検査を使って、DNA損傷に対するゾウの細胞の反応を測定できました。
これらの実験を行うにあたり、アフリカゾウを飼育するユタ州のホーグル動物園、およびアジアゾウを飼育するリングリング・ブラザーズ・アンド・バーナム・アンド・ベイリー・サーカスと緊密に協力しました。両団体は健康状態を確認するため、日頃からゾウの採血を行っており、定期的な健康診断のために採取された血液を研究する承認を得ました。
血液は私たちの研究室に送られ、リンパ球と呼ばれる白血球に電離放射線を照射してDNAを切断しました。アフリカゾウとアジアゾウのリンパ球に生じたDNAの切断が、人間のリンパ球と比べてどれほど速く修復されるかを調べました。
ゾウの細胞は人間の細胞より速くDNAを修復すると予想していましたが、DNA修復の速度はゾウと人間で同程度だと分かりました。一方、放射線照射後のゾウの細胞には興味深い特徴がありました。人間の細胞より多くのゾウの細胞が、プログラム細胞死、すなわちアポトーシスを起こしたのです。
次に、DNA損傷、つまり前がん状態によって死滅したゾウの細胞、人間の細胞、リー・フラウメニ症候群の人の細胞の割合を比較する、厳密な実験を行いました。
アポトーシスの量は、TP53遺伝子の数と相関し、生涯でがんを発症するリスクと同じ傾向を示すことが分かりました。ゾウは約5％、人間は約50％、リー・フラウメニ症候群の患者（LFS）は約90％です。これは理にかなっています。TP53が多いほど、将来がんを形成する可能性のある前がん細胞を、細胞がより効果的に取り除けるためです。
ゾウから学び、人々に役立てる
私たちは、ゾウのTP53が、DNA損傷を受けた前がん細胞をゾウの体内からより速やかに取り除くのに役立ち、それがゾウのがん抵抗性に寄与している可能性を示しました。
現在、私たちは研究に注力し、ゾウのTP53が働く具体的な仕組みの解明を進めています。研究室での研究の最終的な目標は、すでにがんを患っている患者、さらには将来がんのリスクがある人々を支援することです。
この興味深い発見を、がんの効果的な治療法、あるいはがん予防策につなげられるかを探りたいと考えています。最終的には、ゾウが増え、がんが減る世界の実現を目指しています。
