本記事は Harvard T.H Chanとの協力により掲載されています
私たちの思考や不安を支配する数多くの健康問題のうち、結核（TB）はおそらくリストの下位に位置するでしょう。しかし、 感染症 の中では、結核は世界的な主要な脅威です。結核は世界で死因の上位15位以内に入っており、世界人口の3分の1がその原因菌である結核菌（Mycobacterium tuberculosis、Mtb）を保有していると推定されています。
「これらの世界的な数字には多くの複雑さが反映されており、その一部は HIV/AIDSとの同時流行によるもので、これは実に壊滅的でした」と、Harvard Chan Schoolの免疫学・感染症学教授であり、結核研究の第一人者でもあるサラ・フォーチュン氏は説明します。「しかし、その説明もあまりに単純で、多くの他の感染症のようには結核が感染と治癒に関する私たちの理解に当てはまらないという事実を無視しています。」
フォーチュン氏は、結核の複雑さを探究するグループを率いています。Chan Schoolの1号館8階にある活気あふれる研究室では、大学院生とポスドク研究員14名からなるチームが、現代科学の幅広い分野にまたがって研究に取り組んでいます。このグループは、最新の画像機器を駆使して微生物を可視化し、高度な ゲノム解析手法（ハイスループットDNAシーケンシングなど）を用いて、遺伝物質により個々の細菌細胞を追跡し、強力な情報科学を用いて 絶えず増え続けるデータ量を読み解いています。
微生物界の異端児
ほとんどの感染症では、相反する二つの結果が生じます。感染した人が最終的に回復し、体内から病原体を排除して、将来の感染に対する免疫を獲得する場合です。あるいは、治療の有無にかかわらず、感染を克服することが困難すぎて、その人が死に至ることもあります。
しかし結核では、微生物と人間の関係ははるかに複雑です。人は感染すると免疫系がフル稼働します。しかし、こうした自然の防御機構は微生物を殲滅するように設計されているものの、意図せず病気の蔓延にもつながっています。体がこれまでに何百万、何百万もの細菌を殺してきた熟練した能力にもかかわらず、必ず数個の細菌は生き残ります。つまり、 Mtb に感染した人は、引き続き感染状態にとどまります。
「この病原体を保有し、活動性疾患を発症して病気になり、他者に感染させるリスクのある人々が、非常に多く存在するのです」とフォーチュン氏は言います。この巨大な保有者の集団は、二つの理由から結核の制御を大きく妨げています。まず、現在、潜在性疾患を持つ人を特定することは困難です。また、潜在性疾患の患者のうち、どの人が活動性感染へと進行するかを予測することも難しく、これは個々の患者にとってだけでなく、病気に感染しうる周囲の人々にとってもリスクとなります。こうした臨床上の課題に加え、研究室においても同様に重大な課題があります。「結核に関する私たちの基本的な理解の多くは、19世紀から20世紀初頭の研究に由来しますが、率直に言って、この病気がどのように見えるかについての私たちの前提の多くは誤っています。私たちがそれを理解し始めたのは、ようやく今になってからです」と彼女は認めます。
結核が身近に
フォーチュン氏は、結核がもたらしうる壊滅的な被害をよく理解しています。1990年代初頭、コロンビア大学の医学生だった彼女は、ニューヨーク市全域に広がり、同地域の病院にも流入した多剤耐性結核（MDR-TB）の大規模な流行の中心に身を置くことになりました。この流行では複数の医療従事者が感染し、さらには死亡者も出ました。この流行の深刻さは、現在では開発途上地域の一部でしばしば見られるものに匹敵しました。「世界の結核の現実が、まさに私たちの目の前で、そして私たちの身近な地域で起きていたのです」と彼女は振り返ります。
その試練の中で、フォーチュン氏の今後の専門的な道筋が形作られました。ニューヨークでのMDR-TBの危機と時を同じくして、同国は、AIDSを引き起こすウイルスであるHIVの出現と急拡大にも取り組んでいました。研究キャリアの方向性を模索する中で、フォーチュン氏はHIVへの関心が急増している一方で、結核に専念する研究室は比較的少ないことに気づきました。「結核に取り組む人がもっと必要だと感じ、だから自分がそれをやろうと決めたのです」
それから約20年を経た現在、彼女のChan School の研究室は、最先端のツールを活用し、さまざまな分野の科学者を結集して結核の解決に取り組んでいます。彼女は、病気を世界規模で制御するための鍵の一つは、免疫応答に直面したときも、細菌を完全には抑え込めない薬剤に直面したときも、Mtbがなぜこれほど生き延びるのに長けているのかを理解することにあると考えています。彼女のチームは、一つの根本的な問いを探ることで、この病気の二つの側面に焦点を当てています。すなわち、Mtb集団のどのような特性によって、少数の細胞が生き残ることができるのか、という問いです。
個としての細菌
現在主流の考え方は、集団としてのMtb細胞は均一ではないというものです。集団の大半の細胞は免疫系や薬剤によって死滅しやすいものの、集団の「非常時への備え」を担う、専門化した少数の「生存者」が存在します。これらは、免疫系が過剰反応したり薬剤が体内に行き渡ったりして状況が厳しくなったときに頼りになる「頼みの綱」の細胞です。フォーチュン氏は、こうした希少で専門化した細胞こそが、結核の治療が長期にわたる理由であり（この病気の治療には6か月間の抗生物質投与が必要です）、また、効果的な結核ワクチンの開発が極めて困難である理由でもあると考えています。
こうした問題の核心に迫るため、フォーチュン氏の研究室は、結核の非常時対応細胞がそもそもどのようにして形成されるのかを解明しようとしています。生物学的には、いくつかの可能性があります。細胞はDNAの変化を通じて遺伝的に異なっている可能性があります。また、DNA内に組み込まれた化学的なコードであり、特定の遺伝子がいつどこでオンまたはオフになるかを決定するエピゲノムの違いの結果として異なっている可能性もあります。そして最後に、転写因子と呼ばれる重要な制御因子群によって引き起こされる分子レベルの違いによって、プログラムされている可能性もあります。
この細菌の個性という概念は、わずか10年前までは一般的だったMtbの見方から大きく転換したことを意味しています。フォーチュン氏は、穴居人を想像してほしいと言います。「私は身を潜めて、あまり何もせず、そうやって生き延びるのです」。当時その考え方にはある程度の合理性がありました。というのも、Mtbは蝋（ろう）からなる並外れて強固な外殻で覆われており、それは免疫系や薬剤の脅威から身を守ることのできる、分子レベルの防空壕のようなものだからです。
しかし、フォーチュン氏とそのチームは、何もしないと考えられていたこれらの微生物が、実際には以前考えられていたよりもはるかに高度であり、一部の細菌は独自の役割を担っていることを明らかにしつつあります。個々の利益のためにそれぞれ同じ機能を果たす、大半の共生細菌とは異なり、Mtbは集団全体の役に立つよう異なる役割を担うことができます。そのため、Mtbは細菌のコロニーというよりも、ミツバチのコロニーに近い存在です。
幾何学の教訓
フォーチュン氏のチームは、ここ数年、Mtbの多様性がどのように生じるのか、特に薬剤への反応との関連において、解明に大きな前進を遂げてきました。この研究は、臨床上も重要な意味を持つだけでなく、なぜ一部の細菌は薬剤に感受性を示し、他は示さないのかを理解することで、患者ケアの改善につながる可能性があります。また、研究室では、長年用いられてきた手法、すなわち異なる薬剤の存在下（または非存在下）でMtbを培養する方法にも依拠しています。こうした研究は概念的にはシンプルかもしれませんが、明らかになりつつある結果は際立っています。フォーチュン氏と同僚たちは、薬剤への反応の違いが、細菌の増殖の仕方に由来することを発見しました。
Mtbは桿状（かんじょう）で、小さなキュウリのような見た目をしています。この形状の大半の細菌は、単純に細長く伸びることで増殖します。両端から引き伸ばされた後、中央で切断されるスリンキーのように、ほぼ同一の二つの「娘」細胞を生じさせます。しかし、Mtbは異なる方法をとります。母細胞は、キュウリのような両端のうちの一方を突出させることで非対称に成長し、その後、中央で分裂します。その結果、一方の娘細胞は主に新しい内容物（成長する末端に相当）を持ち、もう一方は古い物質の大部分を受け継ぎます。
この新旧の二分化は、重要な生物学的意味を持つことがわかっており、細胞に何が出入りできるか、そして増殖速度に生理的な違いをもたらします。これらのプロセスは抗生物質に対して極めて敏感です。例えば、真新しい細胞壁を受け継ぐMtbの娘細胞は、お下がりの細胞壁をまとった姉妹よりも、特定の種類の抗生物質に対して感受性が高くなります。
「これは非常に単純な幾何学的解決策であり、集団内の個々の細胞に大きなばらつきを生み出すのです」とフォーチュン氏は言います。この洗練されたアプローチは結核に特有のものではありません。哺乳類の細胞、特に幹細胞とがん細胞も、非対称分裂を利用して細胞の多様性を生み出しています。
解決可能な課題
現在、フォーチュン氏は薬剤耐性の研究から離れ、 Mtb の増殖における多様性が、この細菌がヒトの免疫応答を生き延びるためにどのように作用するのかという、厄介な問いに取り組んでいます。この研究を可能にしている重要な要素は二つあり、それは技術と協力です。
細菌の個性を研究するには、個体、すなわち単一細胞を研究する必要があります。ゲノム解析や単一細胞技術の進歩のおかげで、各細菌に固有のバーコードを付与し、その後、各細胞の運命を追跡することが可能になりました。フォーチュン氏と同僚たちは、こうした能力を活用して、動物モデルにおける Mtb 感染を研究しています。このような in vivo 研究は極めて複雑であり、「桁違いに複雑です」とフォーチュン氏は言います。これは以前の研究と比べてのことです。
これらの研究は困難ではあるものの、その成果は大きな可能性を秘めています。すなわち、ごく一部の Mtb 細胞が免疫系をかいくぐることを可能にしている生物学的要因を明らかにできると期待されています。 Mtb感染の際、細菌は、一般に微生物の侵入者に対する第一線の防御役を担うマクロファージと呼ばれる免疫細胞の内部に定着します。マクロファージの大半は、こうした招かれざる侵入者を殺滅できますが、一部はできません。その理由は何でしょうか。欠陥はマクロファージにあるのでしょうか、それとも細菌にあるのでしょうか。あるいは、細菌とマクロファージの組み合わせに問題があるのでしょうか。単一細胞（細菌と免疫細胞の両方）を捕捉し解析する能力を備えたフォーチュン氏は、まさにこれらの問いを探究しています。
この成果は、結核に関する生物学的理解を深めるだけでなく、 ワクチン の開発を後押しする可能性もあります。それは現代結核研究の聖杯とも言えるものです。「疫学モデルはすべて、世界的な結核の流行を食い止める方法は効果的なワクチンによるものであることを示唆しています」とフォーチュン氏は説明します。
結核には、bacille Calmette-Guerin（BCG）として知られる長年の歴史を持つワクチンがありますが、その病気の拡大への影響は限定的です。世界で最も広く接種されているワクチンであるBCGは、主に乳児と幼児を、中枢神経系を侵す結核（結核性髄膜炎として知られる）から守りますが、感染性のある病型である肺結核には効果がありません。残念ながら、この分野における技術革新はまだ成功に至っていません。2013年初頭に発表された新しい結核ワクチンの大規模臨床試験の結果は、BCG以上の防御効果を示さず、非常に失望させるものでした。これは90年ぶりの新しい結核ワクチン候補でした。
こうした課題やその他の困難にもかかわらず、フォーチュン氏は意気消沈することなく、楽観的な姿勢を保っています。彼女は、近年の結核ワクチン開発における挫折は、強力なワクチンを設計できるようになる前に、結核とその原因菌について私たちがまだ学ばなければならないことがいかに多いかを改めて浮き彫りにするにすぎないと認めています。
その知識を得ることは手ごわい課題ではありますが、乗り越えられないものではありません。「私たちには結核を克服する能力があります。それは生物学的に解決可能な問題なのです」と彼女は言います。
掲載は、世界経済フォーラムによる見解への支持を意味するものではありません。
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著者：Nicole Davis is is は、Harvard T.H Chanのライターです。
写真：臨床責任者のAl Story医師が、結核（TB）に感染した一対の肺を示すX線写真を指し示している。REUTERS/Luke MacGregor。
