何かが起きていると最初に気づかせるのは、アンジェリーナの手だ。看護師とイタリア語で話しながら、彼女は身ぶりを交え始める。指で空を突き、形づくり、円を描く。時間がたつにつれアンジェリーナはますます生き生きとしてきて、先ほどはなかったはずの声の抑揚に私は気づく。額のしわが和らいでいくように見える。唇をすぼめたり伸ばしたりする様子や、目尻のしわが、通訳にも劣らないほど彼女の精神状態を物語っている。
アンジェリーナが生気を取り戻す一方で、私の体はまさに電池が切れかけている。午前2時、私たちはミラノの精神科病棟の明るい厨房に座り、スパゲッティを食べている。目の奥が鈍く痛み、何度も意識がぼんやりする。それでもアンジェリーナが床に就くのは、少なくともあと17時間先だ。長い夜に備えて、私は気を引き締める。彼女の決意を疑うなら、とでも言うように、アンジェリーナは眼鏡を外し、私をまっすぐ見つめ、親指と人差し指で目の周りのしわが寄った灰色がかった皮膚を引っ張って目を開く。「オッキ・アペルティ」と彼女は言う。目を開けて。
この3晩のうち2度目となる、意図的に睡眠を奪われる夜だ。双極性障害があり、この2年間、深く身動きの取れないうつ状態にあった人にとって、いちばん必要のないことに聞こえるかもしれない。それでもアンジェリーナと治療にあたる医師たちは、これが彼女を救う手立てになると期待している。
ミラノのサン・ラッファエーレ病院で精神科・臨床精神生物学部門を率いるフランチェスコ・ベネデッティは、20年にわたり、薬が効かないことの多いうつ病の治療法として、明るい光への曝露とリチウムを組み合わせた、いわゆる覚醒療法を研究してきた。その結果、米国、英国、その他の欧州諸国の精神科医も関心を寄せ始め、それぞれの診療所で変法を取り入れている。こうした「時間療法」は、働きの鈍った生物時計を始動させることで効果を発揮するようだ。そして、うつ病の根底にある病理や、より広く睡眠の機能についても、新たな光を当てている。
「睡眠剥奪は、健康な人とうつ病の人にまったく逆の影響を与えます」とベネデッティは言う。健康な人が眠らなければ、気分が悪くなる。しかし、うつ病の人では、気分や認知能力がすぐに改善することがある。ただし、ベネデッティはこう付け加える。「落とし穴があります。眠って失った睡眠時間を取り戻すと、95％の確率で再発するのです。」
睡眠剥奪による抗うつ効果は、1959年にドイツで発表された報告で初めて記述された。この報告に心をつかまれたのが、ドイツのテュービンゲン出身の若手研究者ブルクハルト・プフルークだ。彼は博士論文と1970年代のその後の研究で、この効果を調べた。うつ病の人々の睡眠を体系的に奪うことで、一晩起きているだけでうつ状態から抜け出させられることを確認した。
ベネデッティは1990年代初め、若い精神科医だった頃にこの考えに関心を持った。プロザックが発売されたのはその数年前で、うつ病治療に革命をもたらすと歓迎されていた。しかし、こうした薬が双極性障害の人を対象に試験されることはまれだった。その後の苦い経験から、ベネデッティは、双極性うつ病の人には抗うつ薬が概して効かないことも知った。
彼の患者たちは代替療法を切実に必要としていた。指導医のエンリコ・スメラルディには、秘策があった。覚醒療法に関する初期の論文をいくつか読んだ彼は、その理論を自分の患者で試し、良好な結果を得た。「効果があると分かっていました」とベネデッティは言う。「深刻な病歴のある患者が、すぐに回復していった。私の課題は、回復した状態をどうすれば維持できるかを見つけることでした。」
そこで彼と同僚たちは、アイデアを求めて科学文献を調べた。少数の米国の研究が、リチウムは睡眠剥奪の効果を長引かせる可能性を示唆していたため、彼らも検証した。リチウムを服用した患者では、3か月後の評価で65％が睡眠剥奪への持続的な反応を示した。一方、薬を服用していない患者では、わずか10％だった。
短い昼寝でさえ治療効果を損ねる可能性があるため、彼らは夜間に患者を起こしておく新たな方法も探し始めた。そして、パイロットの覚醒維持に明るい光を使っていた航空医学から着想を得た。この方法も、リチウムと同程度に睡眠剥奪の効果を持続させた。
「治療一式をすべて行うことにしました。その効果は素晴らしいものでした」とベネデッティは言う。1990年代後半までに、彼らは睡眠剥奪、リチウム、光を組み合わせた三重時間療法を、日常的に患者に実施していた。1週間、1晩おきに睡眠を剥奪し、その後さらに2週間、毎朝30分間明るい光を浴びせる。現在も続けている治療計画だ。「人々から睡眠を奪うのではなく、睡眠・覚醒周期の長さを24時間から48時間に変更、あるいは拡張すると考えることができます」とベネデッティは言う。「2晩に1度床に就きますが、そのときは好きなだけ眠れます。」
サン・ラッファエーレ病院が三重時間療法を初めて導入したのは1996年だ。それ以来、抗うつ薬が効かなかった人々を多く含む、双極性うつ病の患者約1,000人を治療してきた。結果が効果を物語っている。最新のデータによれば、薬剤抵抗性の双極性うつ病の人の70％が、最初の1週間以内に三重時間療法に反応し、55％では1か月後もうつ状態の改善が持続していた。
一方、抗うつ薬は、効くとしても効果が出るまでに1か月以上かかることがあり、その間に自殺のリスクを高める可能性もある。時間療法では通常、睡眠剥奪を一晩行っただけでも、自殺念慮がすぐに、かつ持続的に減少する。
アンジェリーナが双極性障害と初めて診断されたのは30年前、30代後半のことだった。診断に先立ち、強いストレスが続いていた。夫は職場で懲戒審理に直面し、夫婦は自分たちと子どもたちを養うお金が足りるか心配していた。アンジェリーナは3年近く続くうつ状態に陥った。それ以来、気分は揺れ動いてきたが、落ち込んでいることの方が多い。抗うつ薬、気分安定薬、抗不安薬、睡眠薬と、ありとあらゆる薬を服用している。患者になったような気分にさせられるため、薬は嫌いだという。それでも、自分が患者であることは認めている。
3日前に会っていたら、私だと分からなかったでしょう、と彼女は言う。何もする気になれず、髪を洗うのも化粧をするのもやめていて、ひどい臭いがしていた。未来にも強い悲観を抱いていた。最初の睡眠剥奪の夜の後は元気が出たが、回復のために眠ると、その効果の大部分は薄れてしまった。それでも今日は、私の訪問に備えて美容院に行く気になったという。私は彼女の見た目を褒めると、彼女は金色に染めたウェーブヘアに手をやり、気づいてくれたことに礼を言った。
午前3時、私たちは光療法室へ移る。中に入ると、正午へと時間を進めたような気分になる。天窓から明るい日差しが降り注ぎ、壁際に並ぶ5脚の肘掛け椅子を照らしている。もちろん、これは錯覚だ。青空も輝く太陽も、色を塗ったプラスチックと非常に明るい照明にすぎない。それでも、その効果は爽快だ。正午のビーチチェアに座っているような気分になれる。足りないのは熱だけだ。
7時間前、通訳を介して彼女に話を聞いたとき、アンジェリーナは質問に答える間、無表情だった。今、午前3時20分、彼女は微笑み、話せないと言っていた英語で、私に話しかけ始めてさえいる。夜明けまでには、書き始めた家族史のことを話してくれた。続きを書きたいという。そして、シチリアで一緒に過ごさないかと私を誘った。
夜通し起きているという、これほど単純なことが、なぜこれほどの変化をもたらすのだろうか。その仕組みを解き明かすのは簡単ではない。うつ病の本質も睡眠の機能も、脳の複数の領域が関わっており、まだ十分には理解されていない。それでも近年の研究から、いくつかの手がかりが得られ始めている。
うつ病の人の脳活動は、睡眠中も覚醒中も、健康な人とは異なる。日中は、概日系、つまり体内の24時間周期の生物時計から来る覚醒促進信号が、睡眠に抗うのを助けると考えられている。夜にはその信号が睡眠促進信号に置き換わる。脳細胞も周期的に働き、覚醒中は刺激に対して次第に興奮しやすくなり、眠るとその興奮性が消えていく。しかし、うつ病や双極性障害の人では、こうした変動が弱まるか、見られないようだ。
うつ病は、ホルモン分泌や体温の日内リズムの変化とも関連しており、病状が重いほど乱れも大きい。睡眠に関する信号と同じように、こうしたリズムも体の概日系によって制御されている。概日系は、互いに作用する一連のタンパク質によって動いており、そのタンパク質は「時計遺伝子」にコードされ、1日を通じてリズミカルなパターンで発現する。それらは何百もの異なる細胞プロセスを動かし、互いに歩調を合わせて活動を開始したり停止したりできるようにする。脳細胞を含む体内のすべての細胞で概日時計が刻まれており、光に反応する視交叉上核と呼ばれる脳領域が、それらを調整している。
「重度のうつ状態にある人では、概日リズムが非常に平坦になりがちです。夕方にメラトニンが増える通常の反応が起こらず、コルチゾール値も夕方から夜に下がらず、一貫して高いままです」と語るのは、スウェーデンのヨーテボリにあるサールグレンスカ大学病院の精神科医、ステイン・ステイングリムソンだ。彼は現在、覚醒療法の臨床試験を実施している。
うつ病からの回復は、こうした周期の正常化と関連している。「うつ病は、脳内の概日リズムと恒常性が根本的に平坦化することから生じる結果の一つかもしれないと思います」とベネデッティは言う。「うつ病の人の睡眠を奪うと、この周期的なプロセスが回復します。」
では、どうすればこの回復が起こるのだろうか。一つの可能性は、うつ病の人には、鈍ったシステムを始動させるために、より強い睡眠圧が必要だということだ。睡眠圧、つまり眠りたいという欲求は、脳内でアデノシンが徐々に放出されることで生じると考えられている。アデノシンは一日を通して蓄積し、神経細胞のアデノシン受容体に結合して眠気をもたらす。これらの受容体を刺激する薬にも同じ作用がある一方、カフェインのように受容体を阻害する薬は、覚醒を促す。
この過程が、長時間の覚醒による抗うつ効果の根底にあるかどうかを調べるため、マサチューセッツ州のタフツ大学の研究者たちは、うつ病に似た症状を持つマウスに、アデノシン受容体を刺激する化合物を高用量で投与した。睡眠剥奪中に起きることを再現したのだ。12時間後、マウスは改善した。強制的に泳がせたり、尾からつるしたりしたときに、逃れようとした時間の長さで評価した。
睡眠剥奪が、うつ病の脳にほかの作用も及ぼすことが分かっている。気分の調節を助ける領域で神経伝達物質のバランスを変化させ、脳の感情処理領域の活動を正常に戻し、それらの間のつながりを強める。
ベネデッティと研究チームが明らかにしたように、覚醒療法が鈍った概日リズムを始動させるなら、リチウムと光療法はその状態の維持に役立つようだ。リチウムは気分安定薬として長年使われてきたが、その作用機序は本当のところ分かっていなかった。しかし、細胞内の分子時計を動かすPer2というタンパク質の発現を高めることは分かっている。
一方、明るい光は視交叉上核のリズムを変えることが知られており、脳の感情処理領域の活動も、より直接的に高める。実際、米国精神医学会は、光療法が非季節性うつ病の治療において、ほとんどの抗うつ薬と同程度に有効だとしている。
双極性障害に対する有望な結果があるにもかかわらず、覚醒療法は他の国々ではなかなか普及していない。「皮肉っぽく言えば、特許を取れないからだと言えるでしょう」と、サウス・ロンドン・アンド・モーズリーNHS財団トラストの精神科医デイヴィッド・ヴィールは言う。
確かに、ベネデッティは時間療法の臨床試験を行うために、製薬企業から資金提供を受けたことがない。代わりに、最近まで、しばしば不足しがちな政府資金に頼ってきた。現在の研究はEUの資金で行われている。患者を対象に薬剤試験を行うため、業界から資金を受け取るという一般的な道を選んでいたら、寝室が2部屋あるアパートに住み、1998年型のホンダ・シビックを運転する暮らしではなかったでしょう、と彼は冗談めかして言う。
薬物療法を優先する偏りのために、多くの精神科医が時間療法に気づかないままでいる。「この療法を知らない人が大勢います」とヴィールは言う。
睡眠剥奪や明るい光への曝露に適したプラセボを見つけるのも難しい。そのため、時間療法の大規模な無作為化プラセボ対照試験は行われていない。このことから、実際にどれほど効果があるのか懐疑的な見方もある。「関心は高まりつつありますが、この方法に基づく治療法が、まだ日常的に広く使われているとは思いません。エビデンスをさらに強化する必要があり、睡眠剥奪のような方法を実施するには実際上の難しさもあります」と、オックスフォード大学の疫学的精神医学教授ジョン・ゲデスは言う。
それでも、時間療法を支えるプロセスへの関心は広がり始めている。「睡眠と概日系の生物学についての知見が、治療法開発に向けた有望な標的を今まさに示しています」とゲデスは言う。「薬物療法にとどまらず、心理療法で睡眠に働きかけることも、精神疾患の改善、さらには予防に役立つかもしれません。」
英国、米国、デンマーク、スウェーデンでは、精神科医たちが一般的なうつ病の治療法として時間療法を研究している。「これまでの研究の多くは、非常に小規模です」と、ロンドンのモーズリー病院で現在実施可能性調査を計画しているヴィールは言う。「実行可能であり、人々が継続できることを示す必要があります。」
これまでに行われた研究の結果は、まちまちだ。デンマークのコペンハーゲン大学でうつ病の非薬物療法を研究するクラウス・マーティニーは、睡眠剥奪に、毎朝の明るい光と規則正しい就寝時刻を組み合わせた一般的なうつ病への効果を調べる試験を2件発表している。最初の研究では、75人の患者が抗うつ薬デュロキセチンを服用し、時間療法か毎日の運動のいずれかを併用した。最初の1週間で、時間療法群の41％は症状が半減した。運動群では13％だった。29週時点では、覚醒療法を受けた患者の62％で症状がなくなっていたのに対し、運動群では38％だった。
マーティニーの2件目の研究では、抗うつ薬が効かなかった重度のうつ病患者で、入院中の人々に、服用中の薬と精神療法に加えて、同じ時間療法一式を実施した。1週間後、時間療法群は標準治療群よりも大幅に改善したが、その後の週には対照群も追いついた。
覚醒療法と抗うつ薬を直接比較した研究はまだなく、覚醒療法を光療法とリチウム単独の併用と比較した試験もない。それでも、効果が一部の人に限られるとしても、うつ病を抱える多くの人々、そして精神科医にとって、薬を使わない治療という考え方は魅力的かもしれない。
「私は薬を処方する仕事で生計を立てていますが、薬を使わずに何かできるという考えには、今でも心を引かれます」と、ニューヨークのコロンビア大学臨床精神医学教授で、現在ニューヨーク州精神医学研究所で覚醒療法の臨床試験を行っているジョナサン・スチュワートは言う。
ベネデッティとは異なり、スチュワートは患者を一晩だけ起こしておく。「3晩入院することに同意してくれる人が多いとは思えませんでしたし、看護師や資源もかなり必要になります」と彼は言う。その代わりに、睡眠相前進療法と呼ばれる方法を使う。睡眠を剥奪した夜の後、患者の就寝時刻と起床時刻を段階的に前倒ししていく。これまでにスチュワートはこの方法で約20人を治療し、12人が反応を示した。その大半は最初の1週間に反応した。
予防法としても効果があるかもしれない。近年の研究によれば、親が早い就寝時刻を定め、それを徹底できている10代の若者は、うつ病や自殺念慮のリスクが低い。光療法や睡眠剥奪と同様、その正確な仕組みは明らかでないが、睡眠時間を自然な明暗周期により近づけることが重要だと研究者たちは考えている。
しかし、睡眠相前進療法はこれまで、まだ主流になっていない。そしてスチュワートも、誰にでも適しているわけではないと認める。「効果がある人にとっては、奇跡の治療です。でも、プロザックを飲んだ人全員が良くなるわけではないのと同じで、この療法も全員に効くわけではありません」と彼は言う。「困るのは、誰に効果があるのか、事前にはまったく分からないことです。」
うつ病は誰にでも起こりうるが、遺伝的な変異が概日系を乱し、特定の人々をより脆弱にする可能性を示す証拠が増えている。いくつかの時計遺伝子の変異は、気分障害を発症するリスクの上昇と関連づけられている。
ストレスはさらに問題を悪化させる。ストレスへの反応は主にコルチゾールというホルモンを介して起こり、その分泌は概日系に強く制御されている。しかし、コルチゾール自体も概日時計のタイミングに直接影響する。だから、体内時計の働きが弱い人では、ストレスの負荷が加わることで、システムが限界を超えてしまう可能性がある。
実際、マウスに、逃れられない電気ショックのような有害な刺激を繰り返し与えると、うつ病の症状を引き起こせる。これは学習性無力感と呼ばれる現象だ。続くストレスにさらされた動物は、やがてただ諦め、うつ病に似た行動を示す。カリフォルニア大学サンディエゴ校の精神科医デイヴィッド・ウェルシュが、うつ症状のあるマウスの脳を分析したところ、脳の報酬系の重要な2つの領域で概日リズムが乱れているのを発見した。この報酬系は、うつ病との強い関連が指摘されている。
しかしウェルシュは、概日系の乱れそのものが、うつ病に似た症状を引き起こすことも示している。健康なマウスの脳の主時計にある重要な時計遺伝子を働かなくすると、以前に研究していたうつ状態のマウスとまったく同じように見えた。「無力であることを学ぶ必要はありません。もともと無力なのです」とウェルシュは言う。
概日リズムの乱れがうつ病の原因と考えられるなら、治療ではなく予防のために何ができるだろうか。睡眠を断つことでうつ症状を改善する代わりに、心理的な回復力を高めるため、概日時計を強化することは可能だろうか。
マーティニーは可能だと考えている。現在、より規則正しい日課を守ることで、うつ病の入院患者が回復して精神科病棟を退院した後に再発するのを防げるかどうかを検証している。「問題はたいてい、退院したときに起こります」と彼は言う。「退院すると、またうつ状態が悪化するのです。」
ピーターはコペンハーゲン出身の45歳の介護助手で、10代前半からうつ病と闘ってきた。アンジェリーナや多くのうつ病患者と同じように、最初の発症は強いストレスと激変の時期に続いて起きた。彼をほぼ育ててくれた姉は、彼が13歳のときに家を出た。残されたのは、関心を示さない母親と、重度のうつ病も患っていた父親だった。その後まもなく、父親ががんで亡くなった。父親は亡くなる1週間前まで予後を隠していたため、これもまた大きな衝撃だった。
ピーターはうつ病のために、昨年4月の1か月間を含め、6回入院している。「ある意味、入院するとほっとします」と彼は言う。しかし、7歳と9歳の息子たちに及ぼす影響を申し訳なく思っている。「下の息子に、僕が入院していた間は毎晩泣いていたと言われました。僕がそばにいて抱きしめてあげられなかったからです。」
そこでマーティニーから、募集を始めたばかりの研究について聞くと、ピーターはすぐに参加を承諾した。「概日リズム強化療法」と名づけられたこの方法では、睡眠、起床、食事、運動の時間を規則正しくし、日光を浴びて屋外で過ごす時間を増やすよう促すことで、人々の概日リズムを強化する。
5月に精神科病棟を退院した後の4週間、ピーターは活動と睡眠を記録する装置を身につけ、定期的に気分の質問票に回答した。日課に少しでもずれがあれば、何があったか確認するため電話がかかってきた。
ピーターに会うと、私たちは目の周りの日焼け跡を冗談にする。助言を真剣に受け止めているのは明らかだ。彼は笑いながら言う。「ええ、公園へ出かけています。天気がよければ子どもたちをビーチや散歩、遊び場に連れていきます。そうすれば光を浴びられて、気分が良くなるからです。」
彼が変えたのはそれだけではない。今では毎朝6時に起きて、妻の育児を手伝っている。お腹が空いていなくても朝食を食べる。たいていはヨーグルトとミューズリーだ。昼寝はせず、午後10時までに床に就くようにしている。夜中に目が覚めたら、入院中に身につけたマインドフルネスを実践する。
マルティニはコンピューターでピーターのデータを表示する。睡眠と起床の時刻が早まったことが確認でき、睡眠の質も向上している。その変化は気分のスコアにも表れている。退院直後のスコアは平均で10点中6点ほどだった。しかし2週間後には安定して8点か9点に上がり、ある日には10点を記録した。6月初め、彼は週35時間働く介護施設の仕事に復帰した。「日課ができたことが本当に役立ちました」と彼は言う。
これまでにマルティニは試験に参加する患者を20人集めたが、目標は120人だ。そのため、ピーターと同じように反応する人が何人いるのか、あるいは心理的な健康が維持されるのかを知るには、まだ早すぎる。それでも、規則正しい睡眠習慣が心の健康に役立つことを示す証拠は増えつつある。2017年9月に発表された研究によると、Lancet Psychiatry――これまでで最大規模の心理的介入に関する無作為化試験――では、睡眠の問題に対処するため10週間の認知行動療法を受けた不眠症患者に、被害妄想や幻覚体験の持続的な減少が見られた。また、うつ病や不安の症状が改善し、悪夢が減り、心理的な健康状態と日常生活の機能が向上した。さらに、試験期間中にうつ病エピソードや不安障害を経験する可能性も低下した。
睡眠、日課、そして日光。単純な組み合わせで、当たり前のものとして見過ごしやすい。しかし、これが本当にうつ病の発症を減らし、患者の回復を早めるとしたらどうだろう。数え切れないほどの人々の生活の質を高めるだけでなく、医療制度の支出も抑えられるだろう。
覚醒療法について、ベネデッティは、自宅で自分自身に施すべきものではないと注意を促す。特に双極性障害の人の場合、躁状態への移行を引き起こす恐れがある。ただし彼の経験では、そのリスクは抗うつ薬を服用する場合より小さい。夜通し起きているのも難しく、一部の患者は一時的にうつ状態に戻ったり、危険を伴う混合気分状態になったりする。「そうなったときに、本人たちと話せるよう、そばにいたいのです」とベネデッティは言う。混合状態はしばしば自殺未遂に先立って現れる。
アンジェリーナと一晩起きて過ごしてから1週間後、私は彼女の経過を確認するためベネデッティに電話する。彼によると、3回目の睡眠剥奪の後、彼女の症状は完全に寛解し、夫とともにシチリアへ戻った。その週、2人は結婚50周年を祝う予定だった。夫は症状の変化に気づくと思うかと私が尋ねたとき、彼女は、身体的な見た目の変化に気づいてほしいと言っていた。
希望。人生の半分以上を希望なしに過ごした彼女にとって、その希望が戻ってきたことこそ、何よりもかけがえのない金婚式の贈り物なのだろう。
