マウスを使った研究で、脳のセロトニン系を標的として刺激すると、新たな知り合いの記憶が向上する可能性が示された。
この研究で研究チームは、標的薬によってマウスの脳における新たな知り合いの記憶にどのような影響を与えられるかを明らかにした。
この研究は、一部の人間の精神疾患が社会的な交流にどのような影響を及ぼすかを、科学者が理解する助けとなる可能性がある。
マウスを使った研究により、脳のセロトニン系を標的として刺激すると、新たな知り合いの記憶が向上する可能性が示された。
『Nature』で報告されたように、研究チームはマウスの脳が新たな知り合いの記憶を形成する過程を観察し、標的薬によってこうした社会的記憶を選択的に弱めたり強めたりできることを示した。
「マウスが、においや顔つき、姿勢などの異なる新たな個体と交流していることを認識させ、その個体について新たな記憶の痕跡を作り出すとみられるニューロンを特定しました」と、スタンフォード大学医学部の精神医学・行動科学教授ロバート・マレンカは語る。「この神経活動を高めたり弱めたりすることで、後に動物がその新たな個体をどれだけよく覚えているかを変えることができました。」
「私たちと同じように、マウスも社会的な集団で暮らしており、ほかの動物が家族なのか、以前に攻撃してきた相手なのか、交尾相手になり得るのかなどを、すばやく覚えられる必要があります」と、マレンカの研究室の博士研究員で今回の研究の筆頭著者であるシアオティン・ウーは付け加える。「この発見は、社会的記憶のごく初期の段階、つまり新たな個体を覚え、その記憶を後の経験によって積み重ねていく能力を示しているため、本当にわくわくします。」
この研究は、セロトニンやほかの神経調節化学物質が脳の社会的認知をどのように制御するかを示してきたマレンカ研究室の一連の研究に新たな知見を加えるものであり、自閉症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）などの疾患で損なわれた社会的機能を、将来的に改善し得る標的治療に向けた有望な一歩となる。
「あれ、会ったことあったかな？」
神経科学者たちは長年、脳の記憶中枢である海馬の神経回路が、多層的な社会的記憶の形成をどのように支えるのかを解明しようとしてきた。ウー、マレンカらは、動物が初めて新たな個体と出会うとき、こうした社会的な「人物ファイル」がどのように作られ始めるのかを知ろうとした。
ウーを中心とする研究チームは、脳のほぼ中央にある涙滴形のニューロン集団、内側中隔に注目した。そして、見知らぬ2匹のマウスが社会的に接触する際に、この領域が特に活発になることを示した。
内側中隔の細胞が、動物の新たな個体を覚える能力に関与するかを調べるため、チームはこれらの細胞を遺伝子改変し、独自に開発した2種類の薬剤に反応するようにした。一方は細胞を活性化し、もう一方は活動を止めるものだ。次に、マウスを見知らぬマウスに引き合わせる直前に、いずれかの薬剤を注射した。
通常、マウスは初めて会う個体にとても興味を示し、ひげを触れ合わせたり、全身を嗅いだりする。しかし、最初の調査が終わると、たいていはそれぞれの行動に戻る。少なくとも30分間は最初の出会いをはっきり覚えている。再び同じ個体に会っても、さほど興奮しないからだ。「さっき会った毛むくじゃらの顔だ。見るものはもうない。」
ところが研究者たちが、新たな個体と引き合わせる直前に薬剤を使って内側中隔のニューロンを選択的に抑制すると、こうした社会的記憶の形成が妨げられた。最初の出会いは通常どおりだったが、数分後に再会すると、影響を受けたマウスは相手を初めて見るかのように振る舞った。
反対に、別の薬剤を使って最初の出会いの間に内側中隔の活動を選択的に高めると、社会的記憶が飛躍的に強化された。通常、マウスは数時間以内に最初の出会いを忘れるが、この処置を受けたマウスは24時間後も新たな知り合いをはっきり認識した。
内側中隔のニューロンが新たな社会的記憶の形成に不可欠であることを示した後、研究者たちは、こうした記憶がどのように保存されるかも明らかにした。内側中隔ニューロンの投射が、社会的記憶の所在と考えられている海馬の領域に伸びていることをたどり、社会的接触時にこの投射が活性化すると、その領域のシナプス結合が強化されることを示した。
「おそらく」とマレンカは言う。「こうして強化された結合は、その新たな個体についての記憶が作られたことを表しており、動物が再び出会えば、海馬がさらに文脈を付け加えることができるのでしょう。」
新たな知り合いについての社会的記憶
しかし、チームの研究はそこで終わらなかった。そもそも社会的接触の際に、内側中隔の細胞の活動を何が引き起こすのかも知りたいと考えたのだ。セロトニンという神経伝達物質が社会的認知で果たす役割について、マレンカ研究室が積み重ねてきた研究を踏まえ、チームには調べるべき場所について有力な見当がついていた。
一連の包括的な実験を通じて、研究者たちは、脳幹のセロトニン産生ニューロンが新たな社会的出会いの際に神経調節化学物質を脳全体に放出すること、この放出が特定のサブタイプのセロトニン感受性受容体分子を介して内側中隔のニューロンを刺激すること、そしてセロトニンの放出または内側中隔におけるこの受容体分子の活性化のいずれかを阻害すると、新たな社会的記憶の形成が妨げられることを示した。
同様に研究者たちは、最初の社会的接触の際にセロトニンのシグナル伝達を強めると、社会的記憶が通常の10倍長く続くようにできることを示した。方法は、脳幹のセロトニン産生ニューロンを刺激するか、特定のセロトニン受容体を活性化する薬剤を内側中隔そのものに直接注射するかのいずれかだった。
神経系全体で使われる16種類のセロトニン受容体分子のうち、たった1種類が新たな社会的記憶の形成に関わるという発見は、人間の精神疾患への応用の可能性を示す有望な成果だと研究者たちは述べている。
「うつ病やPTSDのような疾患では、社会的記憶の問題が生じることがあります。人は、自分の人生に関わる別の人に感情や記憶を誤って結びつけてしまうことがあるのです」とウーは言う。「この発見の素晴らしい点は、内側中隔にある特定の種類のセロトニン受容体だけを標的とする薬剤を使い、全身のほかのセロトニンシグナル伝達に影響を与えることなく、社会的記憶の障害を改善する方法が考えられることです。」
セロトニンは、うつ病における役割で最もよく知られているだろう。うつ病は、脳全体の神経調節物質の濃度を高めることで治療できる場合もある。しかし、この神経伝達物質の機能は、非常に解明が難しい。脳幹にあるニューロンの集団によって産生されるこの神経伝達物質は、脳と神経系全体に放出され、気分、空腹、攻撃性、睡眠、吐き気、消化の調節に関わるとされてきた。
「セロトニンのような神経調節物質に、何らかの『全般的な』機能を割り当てるのは妥当でないということが、ますます明らかになっていると思います。正常な脳機能や疾患における役割を理解するには、それらが作用している脳領域の具体的な状況を理解する必要があります」とマレンカは語る。
セロトニンと社会的認知
今回の研究は、社会的認知の機能不全においてセロトニン系が果たす特定の役割を明らかにしようとする、マレンカ研究室の一連の研究に新たな知見を加えるものだ。
たとえば、2018年のNature掲載論文では、側坐核と呼ばれる近隣の脳領域に作用する同じサブタイプのセロトニン受容体が、動物の全般的な社交性を調節することが示された。今年初めには、今回の論文で社会的記憶を高めたのと同じ標的薬が、複数ある自閉症マウスモデルのうち6種類で社交性の指標も改善することを、同研究室が示した。
また、2019年の研究では、同グループは示した。娯楽目的で使われる薬物MDMA（モリーまたはエクスタシーとも呼ばれる）がセロトニンのシグナル伝達に及ぼす異なる作用を利用すれば、危険な依存性を伴わずに、社会的な絆を強めるという薬物の治療効果の可能性を切り分けられることを明らかにした。
「社交性や社会的認知に影響する精神疾患で、どのような神経機能が損なわれるのか、その基礎的な理解を築くために取り組んでいます」とマレンカは語る。「精神疾患の中でも特に複雑で、生活に大きな支障をきたす症状のいくつかに対する治療法を確立する希望は、これしかないと考えています。」
マレンカは、スタンフォード大学の呉蔡神経科学研究所およびスタンフォード・バイオXのメンバーである。また、呉蔡神経科学研究所が資金を提供するNeuroChoice Initiativeの共同ディレクターを務める。さらに、社交性を高める薬剤候補の臨床試験に向けた準備を進めるバイオテクノロジー企業、MapLight Therapeuticsの共同創業者でもある。
この論文のほかの共著者は、スタンフォード大学およびカリフォルニア大学アーバイン校の研究者である。研究資金は、スタンフォード大学のナンシー・プリツカー研究所に寄せられた慈善寄付金と、米国国立衛生研究所から提供された。
