科学者たちは、インディアナ州バーン近郊に暮らすオールド・オーダー・アーミッシュの大家族の中に、人間の生物学的老化の複数の側面を保護するように見える初の遺伝子変異を発見しました。
この変異の作用を再現する実験的な「長寿」薬が現在、一部の加齢関連疾患を予防できるかどうかを調べるため、ヒトを対象とする臨床試験で検証されています。
研究によると、この変異を持つインディアナ州のアーミッシュの血縁集団（近親者や親族）は、変異を持たない集団の人々と比べて10％以上長生きし、テロメア（染色体末端にある保護キャップで、老化の生物学的指標）の長さも10％長いといいます。
この変異を持つアーミッシュでは、糖尿病が大幅に少なく、空腹時インスリン値も低くなっています。また、血管年齢を反映する複合指標も、変異を持たない人々より低く、変異保有者の血管の柔軟性が保たれていることを示していると、研究で分かりました。
この論文は学術誌Science Advancesに掲載されています。
このアーミッシュの人々は、細胞の老化や老衰に関連する「分子指紋」の一部を構成するタンパク質、PAI-1（プラスミノーゲン活性化因子インヒビター1）の値が非常に低い状態です。PAI-1が動物の老化に関連することは以前から知られていましたが、人間の老化にどう影響するのかは明らかではありませんでした。
「複数の身体システムにわたって抗老化の効果が一貫して見られたため、私たちは驚きました」と、論文の筆頭著者で、ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部およびノースウェスタン・メディシンの医学教授・学部長である心臓専門医のダグラス・ヴォーン氏は述べています。
「老化の分子マーカー（テロメアの長さ）、代謝マーカー（空腹時インスリン値）、心血管マーカー（血圧と血管の硬さ）がすべて同じ方向を示し、これらの人々が加齢に伴う変化から全般的に守られていることを、初めて確認しています」とヴォーン氏は述べます。
「その結果、寿命が延びていました。長生きするだけでなく、より健康に生きています。望ましい形の長寿です。いわば『健康寿命』です。」
ノースウェスタン大学は、日本の東北大学と連携し、PAI-1の作用を阻害する経口薬TM5614の開発と試験を進めています。この薬はすでに日本で第1相試験が行われ、現在は第2相試験の段階にあります。ノースウェスタン大学は、米国で初期段階の試験を開始するためFDAの承認を申請する予定で、早ければ今後6か月以内に開始する可能性があります。
ノースウェスタン大学が予定する試験では、アーミッシュでこの変異がインスリン値に及ぼす影響を踏まえ、2型糖尿病および肥満の人を対象に、新薬がインスリン感受性に与える影響を調べます。
遺伝子変異の利点
新たな研究で、ノースウェスタン大学の科学者たちは遺伝子の変異コピーを1つ持つ人々を調べました。その結果、PAI-1値は正常なコピーを2つ持つ血縁集団の約半分でした。
この遺伝子変異の保有者は、空腹時インスリン値がほぼ30％低く、糖尿病から完全に守られていました。
「本当に驚きました」とヴォーン氏は述べます。「血縁関係を考慮して分析しても、この変異は糖尿病を発症するかどうかを予測する重要な要因でした。」
正常な遺伝子コピーを2つ持つ血縁集団では7％が糖尿病だと同氏は述べています。そのため、研究に参加したアーミッシュ177人のうち、変異遺伝子を1つ持つ人も3、4人は糖尿病であると予想していたといいます。
科学者たちは、加齢とともに変化する複数の心血管指標、すなわち血圧の低下や血管の柔軟性の向上も確認しました。この改善は統計的有意性には達しませんでしたが、変異遺伝子の保有者の心血管系はより若々しく見えるとヴォーン氏は述べます。特に、年齢が最も高い3分の1の人々では脈圧が低く、動脈の柔軟性が高いことが示されました。
今後の研究では認知機能検査も測定項目に加える予定です。マウスの実験データでは、PAI-1値が低いとアルツハイマー病に似た病理を防げる可能性が示されています。
「定期的に再訪して追加検査を行い、この血縁集団の老化の速度を調べ、この変異の保護効果についてさらに詳しく明らかにしたいと考えています」とヴォーン氏は述べます。
「固有の変異」
インディアナ州バーンのアーミッシュの血縁集団は、遺伝的にも文化的にも隔絶されており、その大半は少なくとも遠縁にあたります。インディアナ州のアーミッシュの祖先は、19世紀半ばにスイスのベルンから移住しました。この町には、スイス風の時計塔や建築など、祖先の故郷の面影が残っています。
スイスからこの地域に移住した農民が、その変異をアーミッシュの血縁集団に持ち込みました。変異を持つ2人の子孫がアーミッシュの共同体に入って結婚しました。バーン周辺以外のアーミッシュ共同体には、この変異はありません。
「この変異を持つ血縁集団は、地球上でここだけです」とヴォーン氏は述べます。「これは『固有の変異』です。」
この変異を持つ人々の平均寿命は85歳で、アーミッシュ全体の予測平均寿命である71歳を大幅に上回ります。この予測値は、この1世紀でほとんど変わっていません。
研究に参加したアーミッシュの年齢は18歳から85歳で、変異保有者の平均年齢は44歳、変異のない人々は46歳でした。
集中的な検査
2015年5月5日、医師、看護師、超音波検査技師など医療従事者40人が車列を組み、夜明け前にバーンへ向かい、近くのコミュニティセンターに10か所の検査ステーションを設けました。その後の2日間に、アーミッシュ177人が馬車で検査に訪れ、各日とも半数ずつが受診しました。
各人がすべての検査ステーションを回るには丸一日かかりました。検査には、空腹時採血、心エコー検査、収縮期血圧測定、脈波伝播速度（太い動脈の硬さの指標）の測定、肺機能検査、尿検査が含まれていました。
科学者たちは線維芽細胞（細胞）を採取し、そこから幹細胞を培養して、細胞生物学に対する変異の影響を調べました。これらの細胞を神経細胞や心筋細胞など、さまざまな種類の細胞に変化させ、この遺伝的変化が重要な生物学的機能に及ぼす影響を調べることができます。
出血性疾患
なぜ血縁集団の多くが研究への参加に同意したのでしょうか。「自分たちの中に出血の問題を抱える人がいると知っているので、この変異に関心があるのです」とヴォーン氏は述べます。
出血性疾患を発症した人々は、変異した遺伝子を2つ持っており、そのため血中にPAI-1がなく、出血が生じていました。変異した遺伝子を1つ持つ人には、出血性疾患はありませんでした。
PAI-1は、いったん形成された血栓を溶解する働きを含む、人体の血液凝固システムの一部を調節する重要な役割を担っています。PAI-1が欠乏すると血栓の分解が進み、月経過多、妊娠中や排卵時の出血、歯科処置、けが、外傷などに伴う異常出血が起こります。
科学者たちは、PAI-1遺伝子に変化が2つある人々は、出血性疾患に加え、心臓の線維化（瘢痕化）を引き起こす珍しい心疾患も程度の差はあるものの発症していることを見いだしました。この合併症で亡くなった患者も1人います。
インディアナ血友病・血栓症センターのシャピロ氏らは、二重変異を持つアーミッシュ患者11人を治療しています。出血の問題に対して、患者は血栓が早く溶けすぎないようにする薬を服用するか、静脈内投与で受けています。研究チームが最近特定した心臓の線維化には、治療法がありません。
創薬標的としてのPAI-1
ノースウェスタン大学は、日本のスタートアップ企業レナサイエンスと連携し、PAI-1を特異的に標的とする新しい種類の薬剤を開発しています。これらの薬剤は、ヴォーン氏の共同研究者で、東北大学の創薬プログラムを率いる宮田敏男博士が着想しました。
この夏に完了した日本での第1相試験では、安全性を調べるため、約160人の健康な人に薬剤を投与しました。安全で毒性がないことが確認され、現在は第2相試験で、PAI-1を阻害することが骨髄からの幹細胞の移動に影響するかを調べています。
科学者たちは、化学療法を受けて血球数が減少した患者にPAI-1阻害薬を投与すると、赤血球、白血球、血小板の数が増えるかどうかを調べようとしています。増加すれば、感染、出血、貧血などの合併症を減らせる可能性があります。PAI-1は骨髄からの幹細胞の動員と放出を制御するため、科学者たちは、PAI-1を部分的に阻害すれば血球数の正常な回復が早まると仮説を立てています。
ヴォーン氏が2014年に発表した先行研究は、米国科学アカデミー紀要に掲載され、実験薬が早老化マウスモデルの寿命を延ばしたことを示しました。
その研究では、老化の速いマウスに実験薬を与えたところ、対照群の3倍を超える期間生存しました。また、肺や血管系が、肺気腫や動脈硬化など、老化に似た病理から保護されていました。
細胞や組織が老化すると、再生能力を失い、特徴的な指紋のように特定のタンパク質を分泌します。そのタンパク質の一つがPAI-1です。
「細胞老衰のマーカーと生理的老化との間に、知的な飛躍をもたらしました」とヴォーン氏は述べます。「細胞老化のこのマーカーは、生理的老化が急速に進む要因や仕組みの一つなのだろうか、と考えたのです。」
ヴォーン氏が初めてPAI-1に関心を持ったのは、体内の血栓溶解システムを自然に阻害する物質だからです。PAI-1は、心臓発作や脳卒中の患者の治療用に開発された、t-PAと呼ばれる血栓溶解タンパク質を特異的に阻害します。
実験薬の初期製剤であるTM5441は、マウスの寿命を延ばし、疾患の発症を遅らせる可能性のある治療法を調べる米国国立老化研究所の介入試験プログラムで、毎年選ばれて試験される数少ない薬剤の一つです。
この研究は、米国国立衛生研究所の国立心肺血液研究所の支援を受けました。
