『Nature Microbiology』に掲載された研究により、ヒトの腸内に生息するウイルスが54,118種特定された。
このうち92%は科学界に未知のものだったが、大半はヒトの細胞を攻撃することができない。
腸内で細菌を「食べる」ウイルスは、健康な消化器系の一部であり、バクテリオファージ、略して「ファージ」として知られている。
ファージセラピーは、抗生物質より も前から存在する古い概念であり、ウイルスを用いて細菌性病原体を選択的に標的とし、感染症を治療するものである。
しかし、私たちと、カリフォルニア州のジョイント・ゲノム研究所およびスタンフォード大学の同僚が明らかにしたように、これらの大半はバクテリオファージ、略して「ファージ」であった。これらのウイルスは細菌を「食べる」もので、ヒトの細胞を攻撃することはできない。
私たちの多くがウイルスと聞いて思い浮かべるのは、おたふくかぜ、麻疹、あるいは最近ではCOVID-19などの病気を引き起こし、細胞に感染する生物である。しかし、私たちの体内、特に腸内には、そこに生息する微生物を標的とする微小な寄生体が膨大な数存在している。
誰もが排便する（ただし、すべての便が同じというわけではない）
最近、ヒト腸内マイクロバイオームへの関心が高まっている。これは、私たちの腸内に生息する微生物の集合体のことである。
これらの微生物は、食物の消化を助けるだけでなく、ほかにも多くの重要な役割を担っている。病原性細菌から私たちを守り、精神的な健康を調整し、幼少期には免疫系を準備させ、成人後も継続的に免疫調節に関与している。
ヒトの腸は、現在、地球上で最も研究が進んだ微生物生態系であると言っても過言ではない。しかし、そこに生息する微生物種の70%以上は、いまだに実験室で培養されていない。
私たちがこのことを把握できているのは、次のような手法を通じて腸内マイクロバイオームの遺伝情報にアクセスできるためである。その手法とは、メタゲノミクスである。これは強力な技術であり、環境からDNAを直接抽出し、無作為に塩基配列を解読することで、そこに何が存在し、何をしている可能性があるのかを示す全体像を得ることができる。
メタゲノム研究により、ヒトの腸内に存在するすべての微生物種をカタログ化し分離するまでに、私たちがなお多くの課題を抱えていることが明らかになった。ウイルスに関しては、さらに多くの課題が残されている。
11,810件の便サンプル
今回の新たな研究では、24か国の人々から得られた、一般に公開されている11,810件の糞便メタゲノムから、私たちと同僚がウイルスの配列をコンピュータ解析によって抽出した。私たちは、ヒトの腸内にウイルスがどの程度定着しているのかを把握したいと考えた。
この取り組みにより、これまでで最大規模のメタゲノム腸内ウイルスカタログが作成された。このカタログには189,680のウイルスゲノムが含まれ、それらは5万種以上の異なるウイルス種を代表している。
驚くべきこと（しかしおそらく予想どおりに）、これらのウイルス種の90%以上は科学界にとって新しいものである。これらは全体として45万以上の異なるタンパク質をコードしており、宿主である微生物、ひいては人間に有益にも有害にもなりうる、機能的な潜在能力の巨大な貯蔵庫となっている。
さらに、異なるウイルスの亜種を詳しく調べたところ、調査対象となった24か国にわたり、顕著な地理的パターンを示すものがあることが分かった。
例えば、最近記載され、いまだ謎の多いcrAssphageの亜種は、アジアでは広く見られたが、ヨーロッパや北米のサンプルではまれであるか、ほとんど見られなかった。これは、特定のヒト集団において、このウイルスが局所的に拡大していることが原因である可能性がある。
私たちが分子レベルの調査で最も頻繁に見つけた機能の一つは、多様性生成レトロエレメント（DGR）であった。これは、宿主にとって有益となりうる変異を生み出すために、特定の標的遺伝子を変異させる遺伝因子の一種である。ウイルスにおけるDGRの場合、細菌宿主との継続的な進化の競争において役立っている可能性がある。
興味深いことに、ウイルスによってコードされる最も一般的なタンパク質のうち3分の1は機能が不明であることが分かった。その中には、ペニシリンなどの抗生物質への耐性を可能にする「βラクタマーゼ」と遠縁の関係にある遺伝子が1万1,000以上含まれている。
腸内ウイルスと微生物宿主の関連付け
ファージを特定した後、次の課題は、それらを微生物宿主と関連付けることであった。CRISPRは、遺伝子編集における多くの応用で最もよく知られているが、過去のウイルス感染を「記憶」し、再発を防ぐ細菌の免疫システムである。
これは、侵入してきたウイルスの断片を自身のゲノムにコピーして保存することで行われ、その後、将来の遭遇時にそのウイルスを特異的に標的として破壊するために利用される。
私たちは、この過去の攻撃の記録を用いて、多くのウイルス配列を腸内生態系における宿主と関連付けた。予想どおり、豊富に存在するウイルス種は、腸内の豊富な細菌種と関連付けられており、その大半は細菌の門であるFirmicutesおよびBacteroidotaに属していた。
では、この新たな情報を用いて何ができるのだろうか。腸内ウイルスとその宿主の目録が有望な応用の一つが、ファージセラピーである。ファージセラピーは、抗生物質より も前から存在する古い概念であり、ウイルスを用いて細菌性病原体を選択的に標的とし、感染症を治療するものである。
これまでに議論が続けられており、食事療法、プロバイオティクス、プレバイオティクス、さらには「トランスプーソン」（糞便微生物叢移植）などを用いて、人々の腸内マイクロバイオームを個別に調整し、個人の健康を改善する可能性について検討されている。
ファージセラピーは、マイクロバイオームの操作に種レベル、さらには亜種レベルの精密さを加えることで、この目標に有用な手段となりうる。例えば、細菌性病原体Clostridioides difficile（略称はCdiff）は、院内感染による下痢の主要な原因であり、ファージによって特異的に標的とされうる。
腸内の非病原性細菌集団に対するより繊細な操作は、ファージセラピーによって実現できる可能性がある。腸内ウイルスの完全な一覧は、このような応用目標に向けた有用な第一歩である。
ただし、私たちのデータに基づく予測から、腸内ウイルスの多様性全体のごく一部しか調査できていないことに留意すべきである。したがって、私たちはまだ長い道のりを歩む必要がある。
