新たな枠組みにより、抗菌薬耐性がどのように進化するかを予測できる可能性があります。
これにより、患者に投与される抗菌薬の選択、タイミング、用量、投与順序の最適化に役立つことが期待されています。
研究者たちは、これが結果として抗菌薬耐性病原体のリスクへの対策に役立つことを期待しています。
科学者たちは、異なる薬剤の組み合わせに応じて抗菌薬耐性がどのように進化するかを予測できる可能性のあるモデリングの枠組みを提案しています。
研究は、医師が一般的な感染症の治療に用いる抗菌薬の選択、投与タイミング、用量、投与順序を最適化し、現代医学に対して増大しつつある脅威である抗菌薬耐性を食い止める一助となる可能性があります。
“薬剤の組み合わせは耐性の抑制に特に有望なアプローチですが、併用療法の進化的影響は、特に臨床現場では予測が依然として困難です”と、ポルトガルのリスボン大学の研究者で、同論文の筆頭著者であるエリダ・ジニ（Erida Gjini）氏は述べています。同論文は掲載誌「eLife」に掲載されています。
“抗菌薬同士の相互作用は、耐性の進化を加速、低減、さらには逆転させることがあり、一方の薬剤に対する耐性が別の薬剤に対する耐性にも影響を及ぼす可能性があります。これらの相互作用には遺伝子、競合する進化経路、外的ストレス要因が関与しており、解きほぐすには複雑な状況です。”
今回の研究でジニ氏と、ミシガン大学の生物物理学者ケビン・ウッド氏は、物事を単純化することを目指しました。微生物の適応度の基本的な指標、すなわち、時間経過による単純な増殖曲線で測定された増殖速度を取り上げ、2つの仮想的な薬剤に対する耐性とこれを関連付けました。モデルでは、薬剤耐性変異体が高濃度の薬剤に対して、薬剤感受性細胞が低濃度の薬剤に対して示すのとまったく同じように反応すると仮定しました。
この再スケーリングの仮定により、変異体の増殖挙動は、祖先の（感受性）細胞の挙動から、さまざまな濃度範囲にわたる増殖を測定するだけで推定できます。研究チームはその後、この仮定を「プライス方程式」と呼ばれる著名な統計的関係に結び付け、薬剤の相互作用と交差耐性が、集団が耐性を定量的に進化させ、薬剤の組み合わせに適応する方法にどう影響するかを説明しました。
この再スケーリングモデルは、耐性形質の選択が薬剤相互作用と交差耐性（細胞がいずれか一方の薬剤に対する耐性を獲得すると同時に、もう一方の薬剤にも耐性を持つようになること）の両方によって決まることを示しました。モデル内で2つの薬剤を混合すると、薬剤同士の相互作用の仕方に応じて、増殖の軌跡と増殖適応の速度が著しく異なるものになります。
例えば、相互に弱め合う薬剤（「拮抗的」に相互作用する薬剤）によって増殖適応は遅らせられますが、一方の薬剤への耐性が他方への耐性と高い相関を持つ場合には、その効果が弱まったり、逆転したりすることさえあります。このモデルの予測は、過去の実験で観察された直感に反する挙動の説明に役立ちます。例えば、臨床現場で一般的に使用される2種類の抗菌薬であるチゲサイクリンとシプロフロキサシンを、日和見病原体 E. faecalisに同時に適用した際に見られた進化の遅延の説明にも役立ちます。
モデルの基本部分を確立した後、研究チームは変異が薬剤耐性に与える影響を加えました。変異の蓄積には2つの異なる経路を検討しました。1つ目は、祖先の遺伝子型とあらゆる可能な変異の組み合わせとの間に一様な経路がある場合。2つ目は、変異が特定の順序で生じなければならないと仮定した場合です。2種類の薬剤の理論的な組み合わせを用い、一方をもう一方より高用量にしたところ、逐次的な経路では増殖の適応が遅くなり、さらに適応する前に最初に最適な変異体へと進化することが分かりました。
モデルに変異を含められることに加えて、抗菌薬治療のタイミングや順序が異なる場合の影響を予測できるかどうかも検証しました。チゲサイクリンとシプロフロキサシンの異なる用量の組み合わせに基づく、2つの逐次的レジメンAとBを研究しました。その結果、予想どおり、治療中に2種類の薬剤に対する耐性レベルと増殖速度の両方が上昇することが分かりました。ただし、この上昇の動態は、各治療の相対的な期間と、治療全体の長さに依存します。
“私たちは、薬剤相互作用と交差耐性を組み込んだモデルを構築し、微生物が時間とともにどのように適応するかを予測できるようにしました。その結果は、実験的に測定することができます”と、生物物理学・物理学の准教授であるウッド氏は述べています。
“薬剤耐性を研究する従来の遺伝学に基づくアプローチとは対照的に、私たちは物理学でよく使われる単純なスケーリングの仮定を用いて、問題の複雑さを大幅に削減しました。このアプローチは、競合する多数の進化的影響を解きほぐす助けとなり、最終的には時間依存的な多剤治療を最適化するための枠組みを提供する可能性があります。”
この研究は、Fundação Luso-Americana para o Desenvolvimento（FLAD）、Instituto Gulbenkian de Ciência（ジニ氏）、米国国立衛生研究所（ウッド氏）、米国国立科学財団（同じくウッド氏）からの支援を受けました。
出典：ミシガン大学
