今日の医薬品のかなりの部分は、天然物に由来する。
細菌は実験室で培養するのが難しいため、その薬効の可能性を引き出すことには課題がある。
しかし、コンピューターを用いたゲノム解析を行った研究者らは、最近の研究で、細菌が有効成分の供給源として将来の医療に大きく貢献する可能性があることを明らかにした。
細菌は有効成分の供給源として大きな可能性を秘めている。コンピューターを用いたゲノム解析により、ETHチューリッヒの研究者らは、将来抗生物質として役立つ可能性のある新たな天然物の一群を発見した。
動物、植物、菌類、細菌――あらゆる生物は、環境と相互作用し、パートナーを引き寄せたり敵を遠ざけたりするための多種多様な化合物を備えている。地球上で最も古い生命体の一つである細菌は、何百万年もの進化の過程で蓄積された、複雑な化学構造を数多く含んでいる。
こうした代謝産物の多くは、ヒトの医療における有効成分として非常に高い効果を示してきた。実際、現在承認されている医薬品の約3分の1は天然物に由来し、その多くは抗生物質である。
しかし、細菌の化学的な謎を解き明かすのは容易ではない。多くの種類の細菌は、実験室で培養することが難しく、不可能な場合さえある。また、医療に役立つ天然物を産生するのは、他の生物と共生しているときに限られることも多い。
バイオインフォマティクスや最新のDNAシーケンシング技術を活用すれば、新たな有効成分の探索を大幅に速められる。この手法を用いて、ETHチューリッヒで微生物間相互作用を研究するヨーン・ピール教授が率いる研究チームは、細菌に広く存在するとみられる、ペプチド天然物の新たな合成経路を発見した。研究成果は最近、米国科学アカデミー紀要（PNAScall_made）に掲載された。
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候補を絞り込む
研究者らは、細菌のゲノムを収めた膨大なデジタルライブラリーを徹底的に調べ、求めるものを見つけ出した。まず、小さなタンパク質分子であるペプチドの設計図を探し、次にそのペプチドを修飾する酵素の設計図を探した。こうした酵素による修飾で、細菌内に複雑な天然物が生み出される。その多くは、特有の活性や高い安定性を示す。
ペプチドの設計図には特徴的なパターンがあるため、研究者らは検索アルゴリズムを使って見つけることができた。ペプチド天然物の設計図は、ゲノム内にコンパクトな形で格納されている。そして、ペプチド遺伝子のすぐ隣に酵素の遺伝子が位置している。
「これらの酵素はそれぞれまったく異なる働きをするため、ペプチド天然物には新たな有効成分を生み出す大きな可能性があります」と、研究の筆頭著者の一人であるフロリアン・フーブリヒは説明する。
設計図から天然物へ
ゲノム解析から、酵素がまったく新しい天然物の一群を発見する鍵であることが示唆された。研究者らは、類似する候補を、さまざまな種類の酵素の設計図に基づいて分類し、グループ分けした。その過程で、最大規模のグループの一つに属する酵素の機能がまだ解明されていないことに気づいた。
研究者らは、このグループに属する天然物候補のうち3つについて、コンピューターによる予測を検証するため実験室で試験を行った。そのために、該当する遺伝子を実験室で扱う細菌に導入し、微生物が実際にどの物質を産生するかを分析した。その結果、この新たな天然物群の成員は、脂肪酸が結合した環状ペプチド分子であることが分かった。
脂肪酸と結合したペプチドであるリポペプチドの中には、有効成分として知られるものがある。例えば、抗生物質ダプトマイシンは非常によく似た構造を持つ。しかし、この薬を製造するバイオテクノロジーの工程は、依然として非常に複雑である。
その理由は、抗生物質を産生する細菌が、脂肪酸の長さがそれぞれ異なる複数の天然物の変異体も作り出すためだ。薬として使われるのはそのうち一つだけであり、複雑な工程を経て細菌細胞から精製しなければならない。ピールは、この新たな天然物群の最大の利点がここにあると考えている。
新たな抗生物質候補、今後の検証へ
ダプトマイシンなどのリポペプチドは、由来となる生物の中で、専用の巨大な酵素によってアミノ酸から組み立てられる。こうした巨大酵素は、遺伝子工学で利用するのが容易ではない。一方、新たなペプチド天然物群は、遺伝子改変した細菌を用いることで、より簡単に生産できる。さらに、この方法で新たな天然物の変異体を作ることもできる。
研究者らは、わずかな手順でこれらの天然物の設計図を改変し、「オーダーメイド」の有効成分を作ることができる。例えば、対応する遺伝子に変異を導入すれば、ペプチド骨格を構成するアミノ酸の配列を変えられる。さらに、この大規模なゲノム解析によって、多数の新たな酵素候補が見つかり、モジュール式にペプチド遺伝子と組み合わせられる可能性が示された。
「製薬会社には、新たな抗生物質を開発する経済的な動機がほとんどないことがよくあります。私たち研究者にできるのは、少なくとも第一歩として、新たな有効成分を探すことです。」アンナ・ヴァグスタッド、主任研究員
本研究では、鎖長の異なる脂肪酸をペプチドに結合させる酵素を合計3種類報告している。「初期実験から、こうしたオーダーメイドのリポペプチドを実験室で実際に生産できることが分かりました」と、研究の筆頭著者のもう一人であるアンナ・ヴァグスタッドは述べる。次の段階では、この新たな物質群の生物活性を調べる予定だ。
「製薬会社には、新たな抗生物質を開発する経済的な動機がほとんどないことがよくあります」とヴァグスタッドは語る。「しかし、私たち研究者にできるのは、少なくとも第一歩として、新たな有効成分を探すことです。」
