敗血症は、体が感染症に過剰反応することによって引き起こされる、生命を脅かす病態です。
米国では毎年約75万人、世界では毎年約5,000万人に影響を及ぼしており、米国で最も医療費のかかる疾患です。
敗血症によって引き起こされる免疫反応の制御不能は、多臓器不全につながる可能性があります。
研究者たちは、なぜこのようなことが起こるのか、そしてどのように制御できるのかを調べています。
敗血症は、感染症に対する体の過剰な反応によって、自らの組織や臓器が傷つけられてしまう、生命を脅かす病態です。「敗血症」に関する最初の既知の記録は、2,700年以上前にさかのぼります。当時、ギリシャの詩人ホメロスが、「私は腐る」を意味する「sepo」という語から派生した言葉として用いました。
敗血症の背後にある免疫学的メカニズムの理解は大きく進歩しましたが、依然として重大な医学的課題であり、米国で75万人、および世界で約5,000万人が毎年影響を受けています。敗血症は2017年に世界で1,100万人の死亡の原因となり、最も医療費のかかる疾患として米国に存在しており、数百億ドル以上の費用がかかっています。
私たちは 、 研究者であり、感染症の際に特定の種類の細菌が細胞とどのように相互作用するかを研究しています。免疫反応の過剰な働きが、敗血症のような有害かつ致死的な影響をどのように引き起こすのかを正確に理解したいと考えていました。最近発表した研究において、敗血症による死を引き起こす可能性のある細胞および分子を発見しました。
自己免疫と敗血症におけるTNF
体の感染症に対する反応は、免疫細胞が侵入した病原体の構成要素を認識することから始まります。これらの細胞は次に、感染を排除するのに役立つサイトカインなどの分子を放出します。サイトカインは、感染部位や損傷部位に他の免疫細胞を動員する、小さなタンパク質の広範なグループです。
サイトカインは免疫反応において不可欠な役割を果たしますが、サイトカインの過剰かつ制御不能な産生は、危険なサイトカインストームにつながり、敗血症と関連しています。サイトカインストームは、最初に移植片対宿主病の文脈で確認され、移植の合併症から生じます。また、ウイルス感染症の際にも発生する可能性があり、COVID-19も含まれます。この制御されない免疫反応は、多臓器不全および死につながる可能性があります。
存在する数百のサイトカインのうち、腫瘍壊死因子（TNF）は、過去約50年にわたり、最も強力で最も研究されてきたものとして際立っています。
腫瘍壊死因子という名称は、コーリーの毒素と呼ばれる細菌抽出物によって免疫系が刺激された際に、腫瘍細胞を死に至らしめる能力に由来します。この毒素は、1世紀以上前にこれを特定した研究者にちなんで命名されました。その後、この毒素はリポ多糖（LPS）であることが判明しました。LPSは、特定の種類の細菌の外膜の構成要素です。LPSは既知のTNFの最も強力な誘導因子であり、一度警戒状態になると、侵入した細菌を排除するために感染部位への免疫細胞の動員を助けます。
通常の状態では、TNFは細胞の生存と組織再生などの有益なプロセスを促進します。しかし、持続的な炎症や免疫細胞の過剰な増殖を避けるため、TNFの産生は厳密に制御されなければなりません。TNFの産生が制御されないと、関節リウマチや類似の炎症性疾患の発症につながる可能性があります。
感染症の状態においても、TNFは炎症や過剰な免疫反応による組織および臓器の過度の損傷を防ぐため、厳密に制御されなければなりません。感染症の際にTNFが制御されないままになると、敗血症を引き起こす可能性があります。数十年にわたり、敗血症性ショックの研究は、細菌性LPSに対する反応を調べることでモデル化されてきました。このモデルでは、LPSが特定の免疫細胞を活性化し、炎症性サイトカイン、特にTNFの産生を引き起こします。これにより免疫細胞の過剰な増殖、動員、死が生じ、最終的に組織および臓器の損傷に至ります。免疫反応が強すぎることは、良いことではありません。
研究者らは、TNFの活性を阻害することで、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患などを含む多くの自己免疫疾患を効果的に治療できることを示してきました。TNF阻害薬の使用は過去数十年で飛躍的に増加し、市場規模は約400億ドルに達しています。
しかし、TNF阻害薬は効果が得られていません。COVID-19感染症や敗血症から生じうるサイトカインストームの予防には至っていません。これは一部には、長年の研究にもかかわらず、TNFが体に対してどのように毒性作用を引き起こすのかが、依然としてほとんど理解されていないためです。
TNFが致死的となる仕組み
敗血症を研究することで、TNFが免疫系の感染症に対する反応をどのように媒介するのかについての手がかりが得られるかもしれません。敗血症のような急性炎症状態では、TNF阻害薬はTNFの過剰産生に対処する能力が低くなります。しかし、マウスを用いた研究では、TNFを中和することで、細菌性LPSによる動物の死を防ぐことができると示されています。研究者はまだこの不一致の理由を理解していませんが、TNFが敗血症にどのように寄与するのかについて、さらなる理解の必要性を浮き彫りにしています。
骨髄で作られる血液細胞、すなわち骨髄系細胞は、TNFの主要な産生細胞であることが知られています。そこで、骨髄系細胞もTNFによって誘発される死を媒介するのではないかと考えました。
まず、TNFによって誘発される死からの保護をもたらす可能性のある特定の分子を特定しました。致死量のTNFをマウスに投与したところ、TRIFまたはCD14のいずれかを欠損したマウスは、生存率が改善することがわかりました。これら2つのタンパク質は通常、細菌性LPSに対する免疫反応に関連するもので、TNFには関連しません。この知見は、以前の研究において、LPSに反応して細胞死と炎症を制御するタンパク質複合体の制御因子としてこれらの因子を特定したことと一致しています。
次に、TNFによって誘発される死にどの細胞が関与しているのかを明らかにしたいと考えました。致死量のTNFを、好中球とマクロファージという2種類の特定の骨髄系細胞において2つのタンパク質を欠損させたマウスに投与したところ、マウスの敗血症症状は軽減され、生存率が改善しました。この知見は、マウスにおけるTNF媒介性の死の主要な誘因として、マクロファージと好中球を位置付けるものです。
また、本研究の結果は、TRIFとCD14が敗血症の潜在的な治療標的であることを示唆しており、細胞死と炎症の両方を抑制する可能性があります。
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