炎症は、体への侵害に対する第一の防御線です。炎症がなければ、私たちの大半は人生最初の1年を乗り越えられないでしょう。この迅速な反応部隊は感染症と戦い、傷を癒やし、より洗練された獲得免疫系が、より長く持続する特異的な応答を生み出すのを助けます。しかし、この強力な応答には欠点もあります。炎症が収まらないことがあるのです。実際、慢性的で、しばしば低レベルの炎症が、中高年期の多くの疾患の根底にあります。心血管疾患、糖尿病、関節炎、認知症、そしてがんです。
遺伝子の損傷ががん火に火をつけるマッチだとすれば、炎症はその炎を燃え上がらせる燃料です。この考えを支持する証拠は複数あります。慢性炎症性疾患の中には、がんを発症するリスクを高めるものがあります。例えば、肝炎、炎症性腸疾患、膵炎です。がんが炎症を引き起こすこともあります。悪性化の可能性がある細胞に遺伝子の損傷が生じると、炎症細胞を引き寄せ、それががん火の燃料となり始めます。がんは単に悪性細胞の塊ではなく、正常な細胞が動員され、がんの増殖と拡散を助けるよう変質させられる、複雑な「暴走した臓器」です。この暴走臓器は腫瘍微小環境として知られており、通常、炎症性の細胞や分子が豊富に存在します。
慢性的な低レベルの炎症ががんを促進するなら、抗炎症薬はがんの予防と治療に有用なのでしょうか？過去約20年間、さまざまな異なるマウスのがんモデルを用いた実験により、炎症細胞や炎症性分子を標的にすることで、がんの増殖と拡散を遅らせられることが明確に示されました。そして、この処置を最も初期の段階で行えば、がんを予防できる可能性があることも示されました。後者の知見は、心血管疾患の予防のためにアスピリンを服用している人を対象とした臨床試験でも再現されました。数万人を対象に10年以上にわたり実施されたこれらの試験では、アスピリンが特定のがんの発生と拡散を減らすことが示されています。ただし、アスピリンがすべての人に効果をもたらすかは明らかではありません。例えば、胃出血のリスクは高まりますし、高齢者（70歳以上）では効果がない可能性もあります。この最も古い薬剤のがん予防作用を理解するには、さらなる研究が確かに必要です。
注目すべき発見
より最近の別の臨床試験が、がんと炎症を研究する私たちの関心を集めました。インターロイキン1ベータ（以下、IL-1と呼びます）と呼ばれる分子は、ヒトの炎症における主要な役割を担うものの一つです。IL-1が心疾患の一因となり得るという証拠を得て、米国ボストンのポール・リドカーらの研究チームは、心疾患のリスクが高い患者に、IL-1を遮断する薬剤を投与しました。彼らの仮説は実証されました。IL-1遮断薬を投与された人々は心疾患が少なくなりましたが、予想外にも、特に肺がんの発生も少なくなりました（これらの患者の多くは喫煙者でした）。喫煙歴のあるこの患者群には、すでに小さな肺がんが存在していたと私たちは考えています。そして、IL-1遮断薬によって、検出可能な悪性腫瘍への進行が止められたのです。繰り返しになりますが、さらなる臨床試験と研究室での研究が必要です。しかし、特にIL-1の試験には1万人が参加したことを考えると、これは有望な発見です。
現時点では、抗炎症治療は進行したヒトのがんには効果がないようです。しかし、過去約10年間に免疫療法が急速に進歩したことで、がんが最終段階にあり、最も致命的な状態であっても、より特異的で洗練された獲得免疫系の力を利用してがんと戦えることが分かってきました。
がんに対する免疫系の応答を調整する治療や、CAR T細胞（改変されたヒトの免疫細胞）の利用は、キラーT免疫細胞を刺激して悪性細胞を認識させ、破壊させます。その長期的な有益な効果は、時に「治癒（CURE）」という言葉が適切と言えるほどです。しかし、こうした素晴らしい応答が起こるのは、一部のがんと一部の患者に限られます。ここで、がんと炎症の研究が役立つ可能性があります。マクロファージなどの炎症性免疫細胞はがん組織に多く存在しており、これらの細胞が非常に強い免疫抑制作用を持つ可能性を示す証拠が増えつつあります。免疫療法と抗炎症戦略を組み合わせた新しい治療法は、将来に期待が持てます。
一つのアプローチは、T細胞を「目覚めさせる」治療を行う直前に、マクロファージ（免疫系に関与する血液細胞の一種）を標的にすることです。もう一つは、悪性細胞を取り囲む多数のマクロファージを「再教育」することです。T細胞と同様に、マクロファージも悪性細胞を認識して殺傷できますが、腫瘍微小環境では、その働きが根本的に変化しています。悪性細胞の生存と拡散を助ける多くの機能を獲得してしまっているのです。現在、これら「悪い」がん促進型マクロファージを、「良い」がん殺傷型マクロファージに切り替えられる実験的治療法があります。機能不全に陥った炎症性免疫細胞の軍団を、効果的な戦闘部隊として本来の働きに目覚めさせるようなものです。
がんに関連する炎症について多くのことが分かっているものの、特にヒトのがんで何が起きているのかについては、まだ学ぶべきことが多くあります。これが私の研究の焦点です。欧州研究会議と英国がん研究基金の資金提供を受け、私の研究室では腫瘍微小環境の新しいモデルを開発してきました。これから説明する アイデア・ラボのセッションでは、組織工学の技術を用いて、研究室でミニチュアのヒト腫瘍を育てています。これらは炎症性細胞を含む複数のヒト細胞の種類から作られ、3次元の人工的な腫瘍微小環境の中で一緒に増殖します。マウスを用いた他のモデルでは、ヒトの疾患の遺伝子変異と発生部位を忠実に再現しています。
私たちの目標は、これらのモデルを用いて、がんの慢性炎症を抑える最善の方法を見つけることです。そうすれば、免疫系の確かな力を解き放ち、がん細胞とその危険な腫瘍微小環境を攻撃し破壊できるようになるはずです。
