アルツハイマー病（AD）は認知症の最も一般的な形態で、世界で約4,600万人が罹患しており、高齢者の主要な死因の一つでもある。
効果的な治療法を開発するには、克服すべき大きな課題が二つある。第一に、病気の病理に関する理解がまだ不完全である。第二に、診断を受ける頃には病気がすでに進行しており、治療がより難しくなっている。一方、近年の研究では、遺伝要因も発症リスクに関与し、遺伝率は60～80％と推定されているが、その詳細は十分に明らかになっていない。
こうした課題に取り組むため、香港科技大学の私の研究室では、次の二つを目指す両面作戦を進めている。
1. 病態生理の根底にあるメカニズムを解明する。
2. 中国人集団におけるADへの固有の遺伝的寄与を明らかにする。
新たなメカニズムの研究
私たちの研究の一つでは、神経細胞間のコミュニケーションを調節する細胞表面タンパク質EphA4が、AD脳内で過剰に活性化していることを発見した。この過剰な活性を阻害すると、ADマウスで神経細胞間のコミュニケーション障害が回復した。さらに、EphA4阻害活性を持つ、伝統的な中国医学の薬草由来の化合物を特定し、薬剤候補となる可能性を示した。
別の重要な研究では、免疫応答の調節がADの治療に有益であることが明らかになった。人体に存在する免疫タンパク質インターロイキン（IL）-33は、細胞が損傷した際に警報信号として機能する。しかし、軽度認知障害のある人（ADを発症するリスクが高い人）では、その働きが損なわれている。ADマウスにIL-33を投与すると、記憶力が大幅に改善し、病理所見も軽減した。このことは、ADの治療法候補としての重要性を示している。
現在、私のチームは戦略的パートナーと協力し、これら二つの発見を人間に適用できる実用的な臨床治療へとつなげる取り組みを進めている。
ADの遺伝学に関する研究
全症例の10％未満を占める若年発症ADは、遺伝性であり、まれな遺伝子変異によって引き起こされることが広く知られている。一方、近年の研究では、より頻度が高く、主に高齢者に影響する遅発性ADにも遺伝的関連があることが示されている。ただし、遅発性ADは特定の遺伝子変異によって引き起こされるわけではない。むしろ、特定の遺伝的リスク因子が、個人の発症リスクに影響を与える。
これまでに、ADに寄与する複数の遺伝子が特定されている。例えば、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリン1、プレセニリン2の変異は若年発症ADと関連し、アポリポタンパク質Eのε4アレルは若年発症ADと遅発性ADの両方に対する強い遺伝的リスク因子である。しかし、これまでの遺伝学的研究の大半は白人集団を対象に行われてきた。民族集団が異なれば遺伝的多様性も存在する。特定の遺伝的変異によって生じる髪、肌、目の色の違いは、その好例である。
中国人集団におけるADの遺伝的基盤を理解するため、私のチームは最近、中国本土の臨床医と協力して大規模な研究を実施した。高齢者人口の増加が世界でも特に速い中国では、2050年までにアルツハイマー病の患者数が2,250万人に達すると予測されている。
私たちの研究結果は、遅発性ADの既知の遺伝的リスク因子（アポリポタンパク質Eなど）を確認するとともに、新たな因子も明らかにした。さらに詳しく調べたところ、特定されたADのリスク因子が免疫系と関連していることが分かり、病理に新たな光を当てている。
この研究は、中国人集団を対象とした初期の包括的な遺伝学的解析の一つであり、この病気に関する新たな知見をもたらす。研究の最終的な目標は、ADの理解を目指す世界的な取り組みに貢献することだ。さらに、差し迫る流行を踏まえ、こうした研究によって早期診断と新たな治療法による早期介入の双方が可能になり、病気の進行を予防または遅らせられることを願っている。
この記事は、次のシリーズの一編である。アルツハイマー病に関する、世界経済フォーラムの神経技術と脳科学に関するグローバル・フューチャー・カウンシルによる。
