多発性硬化症（MS）は、免疫系が神経を保護する被膜を攻撃する自己免疫疾患です。
最近の研究から、消化管の内容物がMSを発症するリスクに大きく寄与している可能性が示されています。
バージニア大学の科学者らは、腸内の胆汁酸が、発症から人々を守るために利用できる可能性を見いだしました。
これは創薬の新たな道を開く可能性があり、MSやその他の自己免疫疾患に対する、より安全な治療につながるかもしれません。
多発性硬化症は、免疫系の異常によって特徴づけられます。患者の免疫系は、神経を保護する被膜、すなわちミエリンを危険なものとして攻撃し始めます。その結果生じる神経損傷は、筋力低下、痛み、視力低下など、さまざまな症状を引き起こします。MSには現在、治療法がなく、原因についても医師たちはまだ完全には理解していません。
MSには遺伝的要因がありますが、環境要因も、発症するかどうかを左右する大きな役割を果たします。最近の研究から、消化管に何があるかも、発症リスクに大きく寄与している可能性が示されています。
私の同僚と私はバージニア大学で、人体と消化器系に生息する細菌との双方向のコミュニケーションを解明しようとしています。最近発表した研究では、腸内の胆汁酸を利用すれば、MSのリスクが高い人々が発症するのを防げる可能性があり、創薬の新たな道が開かれることを見いだしました。
腸内マイクロバイオームと自己免疫
数兆個の細菌が人間の腸内に生息しています。細菌は、食物の消化から、感染性や有害な細菌の過剰な増殖の抑制まで、あらゆる面で体を助けます。また、免疫系に「教育」を施し何が危険で、何が危険でないかを認識できるようにします。この過程が乱れると、免疫系が過剰に反応し、体の正常な構成要素を危険なものとして攻撃し始めることがあります。これを自己免疫といいます。
細菌と免疫系が情報をやり取りする方法の一つは、芳香族炭化水素受容体（AHR）を介するものだと科学者たちは考えています。AHRは体内のほとんどの細胞に存在します。このタンパク質は緊急通報センターのように働き、特定の化学物質に反応すると、適切な対応を特定し、細胞に何をすべきかを伝えるシグナルを送ります。
研究者たちは、AHRからのシグナルが多発性硬化症の発症に影響することを示してきましたが、その仕組みは明らかになっていません。MS患者の腸内でAHRが具体的にどのような働きをするのかを詳しく調べるため、免疫細胞の一部でAHRを欠くマウスを遺伝子操作によって作製しました。AHRの働きを抑えることで、自己免疫においてどのような役割を果たすのかを調べることができました。
この実験で免疫細胞の分子レベルの情報伝達について理解を深められると考えていました。ところが、意外なことが分かりました。これらのマウスでは、腸内環境が変化していたのです。具体的には、腸内の化学組成が変わっており、腸内細菌の代謝が変化したことを示していました。つまり、AHRは腸内で起きていることを感知するだけでなく、その環境を積極的に形作っているのです。
さらに重要なことに、AHRを持たないマウスはMSから回復できることが分かりました。MSのマウスモデルでは、神経を取り巻く保護層であるミエリンに対してマウスを免疫化し、自己免疫を誘発しました。その結果、マウスの免疫系はミエリンを攻撃するよう準備され、MSで見られる筋肉の制御不良や麻痺が生じました。AHRを持たないマウスが回復できた理由に腸内マイクロバイオームが関係しているかを検証しました。AHRを持たないマウスの消化管から採取した腸内細菌を、AHRを持つマウスに移植すると、AHRを持つマウスも麻痺から回復できることが分かりました。つまり、腸内マイクロバイオームがMSからの回復を促していたのです。
また、AHRを持たないマウスの腸内では、胆汁酸の濃度が高いことも分かりました。胆汁酸は肝臓で作られて腸内に分泌される化学物質で、消化を助けます。胆汁酸は腸内に常在する細菌によって分解されることがよくあります。
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特に、タウロコール酸と呼ばれる胆汁酸は、AHRを持たないマウスで非常に高濃度でした。タウロコール酸がMSを防ぐかどうかを調べるため、ミエリンに対する自己免疫が始まりつつあるAHRを持つマウスに、この化学物質を与えました。生理食塩水を与えた対照群のマウスは腰から下が麻痺しましたが、タウロコール酸を与えたマウスは少しふらついただけで、その後回復しました。
さらに調べたところ、これらのマウスが運動機能を取り戻せたのは、免疫細胞の働きが弱まっていたためだと分かりました。免疫細胞を胆汁酸にさらすと細胞の寿命が短くなり、ミエリンや運動ニューロンへの損傷を抑えることができました。
胆汁酸が免疫細胞を弱める理由はまだ分かっていませんが、MSやその他の自己免疫疾患における自己免疫反応を抑える方法を理解するうえで、鍵となる可能性があると考えています。
多発性硬化症のより良い治療法
MSなどの自己免疫疾患に対して現在利用できる治療法には、免疫抑制薬があり、免疫反応を抑えます。こうした薬は再発を減らし、病気の進行を遅らせる一方で、患者を感染症や対処の難しい副作用の高いリスクにさらすこともあります。COVID-19パンデミックを経て、免疫系が弱まった状態にあることの危険性は、いっそう明らかになりました。
胆汁酸などを通じて、過剰に活性化した免疫系を抑える別の方法を見つけることができれば、研究者が病気の予防や治療に役立つ、より安全な薬を開発する助けになるかもしれません。体内では、化学的性質の異なる8種類の胆汁酸が作られます。私たちのチームは、タウロコール酸がMS治療に本当に最適なのか、それとも別の胆汁酸や複数の胆汁酸の組み合わせのほうが効果的なのかを明らかにしようとしています。
胆汁酸は、人への治療に使える段階にはまだほど遠いものです。それでも、多発性硬化症を予防する鍵は、すでに私たちの体内にあるのかもしれないと考えています。
