薬を作ることは、分子レベルの鍵穴を開けようとするようなものだ。方法は二つある。何千もの異なる鍵を手当たり次第に試し、うまく合うものが見つかることを期待する方法だ。製薬業界はいつもこれを行っており、特定の酵素やタンパク質と相互作用するかどうかを調べるため、数十万もの化合物をスクリーニングすることもある。しかし残念ながら、必ずしも効率的ではない。というのも、薬物分子の形の数のほうが宇宙の始まりから経過した秒数よりも多いのだ。
別の方法として、金庫破りのように、開けたい鍵穴をX線で撮影し、得られた画像から鍵の形を推定することもできる。これは薬の発見にはるかに効果的だ。研究者が最適な化合物を探すために実験室に入る前に、コンピューターモデルで有望な化合物を特定できるからだ。今回、ある研究が『ネイチャー』に掲載され、テロメラーゼとして知られる重要な抗老化酵素の詳細な画像を示し、老化を遅らせ、がんを治療できる日が近いとの期待を高めている。
すべての生物はDNAを染色体にまとめている。大腸菌のような単純な細菌では、小さな環状の染色体が一つある。より複雑な生物はDNAの量がはるかに多く、複数の線状染色体（22対に加えて性染色体）を持つ。これらが現れたのは、おそらく進化上の優位性をもたらしたためだが、代償も伴う。
各染色体の末端には、テロメアと呼ばれる保護キャップがある。しかし、ほとんどのヒト細胞はテロメアを複製できない。そのため、細胞が分裂するたびにテロメアは短くなる。テロメアが短くなりすぎると、細胞は「細胞老化」と呼ばれる有害な状態に入る。こうした老化細胞が免疫系によって除去されなければ、細胞が存在する組織の機能を損ない始める。人類は何千年もの間、組織機能が時間とともに徐々に損なわれていくことを認識していたが、その原因は理解していなかった。私たちはただ、それを老化と呼んでいた。
そこで登場するのがテロメラーゼだ。染色体末端にDNAを付け加えることができる、二つの部分からなる特殊なテロメア修復酵素である。第一の部分は、複製を担うTERTというタンパク質だ。第二の構成要素はTRと呼ばれる、短いRNAで、鋳型として働く。この二つが一体となってテロメラーゼを形成し、染色体の末端を行き来しながら鋳型を複製する。ヒトのテロメアは、DNA配列「TTAGGG」がおよそ3,000回繰り返されたもので、テロメラーゼによって付加され、維持される。しかし残念ながら、精子、卵子、一部の免疫細胞を除くヒトの組織では、TERTの産生が抑制されている。
老化とがんのせめぎ合い
生物がこのようにテロメアの維持を調節するのは、生命の綱渡りをしているからだ。一方では、日々の暮らしの中で失われる細胞を、細胞分裂によって補充する必要がある。しかし、無制限に分裂できる細胞はどれも、腫瘍の芽となる。そして、ヒトのがんの大半ではテロメラーゼが活性化しており、周囲の細胞よりテロメアが短いことが分かっている。
これは、がんの元となった細胞は通常どおり分裂していたものの、その後、TERTを再びオンにする変異を獲得したことを示している。がんと老化は同じコインの裏表であり、概してテロメラーゼがその裏返しを担っている。テロメラーゼを阻害すれば、がんの治療法となり、活性化すれば細胞老化を防げる。少なくとも、理論上はそうだ。
新たな研究の研究者たちは、酵素の一部の構造だけでなく、機能している状態の分子全体の構造を捉えることに成功した。これは、クライオ電子顕微鏡法を用いた偉業だ。この技術では、光ではなく電子線を使い、個々の分子をさまざまな角度から何千枚もの詳細な画像に撮影し、それらを計算処理で合成する。
この方法が開発される以前は、この方法で科学者たちが昨年ノーベル賞を受賞する前、画像化するにはタンパク質を結晶化する必要があった。これは通常、うまくいくとしても、何千回もの試行と何年もの作業を要する。
若返りの秘薬？
TERT自体は大きな分子であり、遺伝子治療で通常のマウスに導入すると寿命を延ばすことが示されているものの、技術的に難しく、多くの問題を伴う。TERTを産生する酵素を活性化する薬のほうが、はるかに優れている。投与しやすく、製造費も安い。
テロメラーゼを阻害・活性化する化合物はいくつかすでに知られている。いずれも、薬の候補を無作為にスクリーニングする煩雑な過程を通じて発見されたものだ。残念ながら、効率はあまり高くない。
なかでも議論を呼ぶ研究の一部は、TA-65（シクロアストラゲノール）という化合物を対象としている。これは実験でテロメアを伸長させる天然物質で、初期の加齢黄斑変性（視力低下）に効果があると主張されている。その結果、TA65はインターネットで販売され、少なくとも一件の訴訟を招いた。その訴訟は後に棄却されたが、訴えではTA65が使用者にがんを引き起こしたと主張された。この痛ましい事例は、公衆衛生上の重要なメッセージを示している。端的に言えば、「皆さん、自宅で試さないでください」だ。
一方、これまでに知られているテロメラーゼ阻害薬は、さまざまながんに対して確かな臨床効果があり、特に他の薬剤との併用で効果を示す。ただし、必要な投与量は比較的多い。
今回の研究は非常に有望だ。テロメラーゼの構造が分かれば、コンピューターモデルを使って最も有望な活性化剤と阻害剤を特定し、効果が最も高いものを試験できる。これは、さまざまな分子を無作為に試し、効果があるかを確かめるよりも、はるかに速い過程だ。
では、どこまで進めるだろうか。がんについては、見通しを立てるのが難しい。テロメラーゼ阻害薬を含め、がん治療薬に対して体が耐性を持つのは容易だ。がんを伴わない老化の抑制については、見通しを立てやすい。マウスでは、老化細胞を除去する方法も、テロメラーゼを投与する方法も（遺伝子治療）、効率の低い手法であるにもかかわらず、寿命を約20％延ばす。いずれ、別の老化メカニズム、たとえば損傷したタンパク質の蓄積などが働き始めるのかもしれない。
しかし、テロメラーゼの活性化によって老化細胞が引き起こす種類の老化を止められれば、こうした追加の老化過程への対策に全力を注ぎ始めることができる。今よりずっと長く、健康に生きられる日が近いと楽観できる理由は十分にある。
