てんかんを抱える5,000万人のうち、約3分の1は現在の薬物治療に十分反応しません。
てんかん発作を抑制するもう一つの方法は、脳の一部を切除することのみです。
しかし、発作を引き起こすニューロンを特異的に標的とし、その過剰活動を防ぐ新たな遺伝子治療のアプローチが開発中です。
パーキンソン病や片頭痛など、他の神経疾患の治療にも役立つ可能性があると、科学者らは述べています。
例えば、世界中で5,000万人がてんかんを抱えています。これらの人々の大多数は、薬物療法により発作を管理・予防することができますが、約3分の1はこれらの治療に十分反応しません。このような場合、発作を抑制するために残された唯一の選択肢は、脳の該当部分を切除することであり、発作の発生部位を取り除きます。しかし、この手術は極めてリスクが高いものです。
てんかん発作は、脳の特定部位における脳細胞（ニューロン）の過剰な活動によって引き起こされるため、これらのニューロンを標的にして活動を停止させることができれば、発作の発生を防ぐことができる可能性は十分にあります。
私たちが開発した革新的な新しい遺伝子治療のアプローチを用いて、細胞モデルおよび動物モデルにおいて、ニューロンを特異的に標的とすることが可能であることを示すことができました。これにより、てんかん発作を引き起こすニューロンの過剰活動が抑制され、将来的な発作の発生も防ぐことができました。
この発見は、薬剤抵抗性てんかんの治療にとって重要な意味を持つだけでなく、過剰に活動するニューロンが原因となる他の神経疾患、特にパーキンソン病や片頭痛の治療にも利用できる可能性があります。
遺伝子治療
遺伝子治療は、疾患や病態を治療するために、人の遺伝子を直接改変することで作用します。この方法にはいくつかの種類があります。
従来の研究動物モデルにおいててんかんの治療に遺伝子治療を用いた従来の研究では、実験室で有害性がないように改変されたウイルスを用いてきました。研究者らは、発作が発生する脳領域にそのウイルスを注入していました。ウイルスはその後、DNAの断片を細胞に組み込み、細胞の働きを効果的に調節しました。その結果、細胞の活動を弱めることで発作を予防していました。
この手法は脳外科手術よりもはるかに侵襲性が低いものの、この方法の問題点は、発作を引き起こすニューロンだけでなく、その脳領域のすべてのニューロンに影響を及ぼしてしまうことです。さらに、ウイルスによって送達されたDNAを取り込んだ細胞の性質を永続的に変化させるため、脳機能を恒久的に変えてしまう可能性があります。
しかし、私たちの革新的な新しい遺伝子治療ツールは、発作を引き起こす脳細胞のみを改変し、近隣の健康なニューロンには影響を与えないことが示されています。これは、通常の遺伝子発現の制御の仕組みを利用することで実現しました。
プロモーターの役割
私たちの体内にある約2万個の遺伝子には、それぞれ異なるタンパク質や分子を作るための指示が含まれています。これらの遺伝子は通常、プロモーターと呼ばれる隣接するDNA配列によって制御されています。プロモーターは、特定のタンパク質が作られるかどうか、またどの程度作られるかを決定します。細胞ごとに、どのプロモーターが活性化しているか、または不活性化しているかに応じて、発現するタンパク質が異なります。
さらに、「活動依存性」プロモーターと呼ばれる特殊なタイプのプロモーターがあり、これは発作時など、ニューロンが強く発火する際に生じる生化学的シグナルに応答してのみ作動します。私たちはこの活動依存性プロモーターを活用し、発作を引き起こすニューロンの興奮性を感知して抑制する遺伝子治療を開発しました。これは、ニューロンを鎮静化させるタンパク質を含むDNA配列に、活動依存性プロモーターを結合させることで実現しました。
まず、この遺伝子治療ツールを培養皿で育てたニューロンで検証し、次に薬剤抵抗性てんかんを有するマウスで検証しました。さらに、実験室で培養したヒトの「ミニ脳」においても、この手法を検証しました。
いずれの試験においても、この新しい遺伝子治療手法は、発作に関与する過剰活動ニューロンを鎮静化させるのに効果的であり、周囲の健康な細胞には影響を与えないことを示すことができました。
作動するまでに約1時間かかり、これは発作の典型的な持続時間よりも長いものの、新しい遺伝子治療は、その後の発作を予防するのに非常に効果的です。この治療は、治療対象となるニューロンを自動的に選択し、それらの活動を停止させることで作用します。また、脳活動が正常に戻ると、ニューロンを元の状態に戻すこともできます。再び発作が起きた場合には、プロモーターが再び作動する準備が整っています。
そのため、この治療は一度の投与で済みますが、その効果は持続し、場合によっては生涯にわたる可能性があります。重要なこととして、この治療はマウスの記憶やその他の通常の行動（不安レベル、学習能力、運動能力など）の試験結果に影響を与えませんでした。
この画期的な成果には大きな期待を寄せています。原理的には、薬剤抵抗性てんかんを有する多くの人々に対して遺伝子治療の可能性をもたらすかもしれないからです。ただし、この治療を患者に使用できる状態にする前に、より大きな脳にも拡大適用できるかどうかを確認するため、多くの試験を実施する必要があります。
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