ほとんどの抗生物質は、DNA複製や細菌の細胞壁の構築といった重要な機能を妨げることで作用する。しかし、こうした仕組みだけでは、抗生物質がどのように作用するかの全体像を捉えきれない。
抗生物質の作用に関する新たな研究で、MITの研究者らは、一部の抗生物質が細菌を殺すのを助ける追加の仕組みを見つけるため、新たな機械学習手法を開発した。この二次的な仕組みでは、細胞がDNAを複製するのに必要なヌクレオチドの細菌代謝が活性化される。
「薬剤によるストレスの結果、細胞には非常に大きなエネルギー需要が生じます。この需要に応えるには代謝反応が必要で、代謝副産物の一部は有毒であり、細胞を殺す一因になります」と、研究の上席著者であるジェームズ・コリンズは述べる。コリンズは、MIT医工学・科学研究所（IMES）および生物工学部門の医工学・科学テアメール教授であり、健康分野の機械学習を扱うアブドゥル・ラティーフ・ジャミール・クリニックの教員共同責任者でもある。
この仕組みを利用すれば、抗生物質と併用して殺菌能力を高める新薬の発見に役立つ可能性があると、研究者らは述べている。
IMESの研究科学者ジェイソン・ヤンは論文の筆頭著者で、論文は5月9日号のCellに掲載される。ほかの著者には、MITで最近工学修士号（MEng）を取得したサラ・ライト、ブロード研究所の元研究技術者ミーガン・ハンブリン、MIT大学院生ミゲル・アルカンタル、IMESの博士研究員アリソン・ロパトキン、ノボ・ノルディスク財団バイオサステナビリティ・センターのダグラス・マクロスキーとラース・シュルッベルス、ボストン大学を最近卒業したサンギータ・サティッシュとアミール・ニリ、カリフォルニア大学サンディエゴ校の生物工学教授ベルンハルト・パルソン、MITの生物学教授グラハム・ウォーカーが名を連ねる。
「ホワイトボックス」機械学習
コリンズとウォーカーは長年にわたり抗生物質の作用機序を研究してきた。その研究から、抗生物質による治療は細胞に大きなストレスを生み、細菌細胞に莫大なエネルギー需要をもたらす傾向があることが分かっている。今回の研究では、コリンズとヤンは、これがどのように起き、どのような結果をもたらすのかを調べるため、機械学習を用いることにした。
コンピューターによるモデル化を始める前に、研究者らは大腸菌を使って数百件の実験を行った。細菌を、アンピシリン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシンの3種類の抗生物質のうち1つで処理し、各実験ではさらに、アミノ酸、炭水化物、ヌクレオチド（DNAの構成要素）など、約200種類の代謝物から1つを加えた。抗生物質と代謝物の各組み合わせについて、細胞の生存への影響を測定した。
「ヌクレオチド代謝、アミノ酸代謝、その他の代謝サブネットワークを撹乱したときの影響を調べられるよう、多様な代謝撹乱条件を用いました」とヤンは述べる。「抗生物質がどのように細胞を殺すのかを理解するうえで、これまで記述されていないどの代謝経路が重要なのかを、根本から解明したいと考えました。」
ほかの多くの研究者も、生物学的実験のデータを分析するために機械学習モデルを使ってきた。実験データに基づく予測を生成するようアルゴリズムを訓練する方法だ。しかし、こうしたモデルは通常「ブラックボックス」であり、予測の背後にある仕組みを明らかにしない。
この問題を解決するため、MITのチームは「ホワイトボックス」機械学習と呼ぶ新しい手法を採用した。データを機械学習アルゴリズムに直接入力する代わりに、まずパルソンの研究室が特徴づけた大腸菌の代謝に関するゲノム規模のコンピューターモデルに通した。これにより、データで記述される一連の「代謝状態」を生成できた。次に、これらの状態を機械学習アルゴリズムに入力し、異なる状態と抗生物質治療の結果との関連を特定した。
研究者らは各状態を生み出した実験条件をすでに把握していたため、細胞死の増加に関与する代謝経路を特定できた。
「今回示したのは、まずネットワークシミュレーションでデータを解釈し、その後、機械学習アルゴリズムで抗生物質による致死性の表現型を予測するモデルを構築すると、その予測モデルが選び出す項目が、実験的に検証できた経路に直接対応するということです。これは非常に興味深いことです」とヤンは述べる。
スタンフォード大学の生物工学准教授マーカス・コバートは、この研究は、機械学習を使って入力と出力を結びつける生物学的機構を解明できることを示す重要な一歩だと述べる。
「生物学、とりわけ医療への応用では、何よりも機構が重要です」と、研究には参加していないコバートは言う。「薬剤の標的になり得るものを見つけたいのです。入力と出力がなぜ結びついているのかが分からなければ、こうした関連を見つけても、一般的な生物学者にとって意味のあるものにはなりません。」
代謝ストレス
このモデルから、ヌクレオチド代謝、特にアデニンなどのプリン代謝が、抗生物質が細菌細胞を殺す能力に重要な役割を果たすという新たな発見が得られた。抗生物質による治療は細胞にストレスを与え、細胞内のプリンヌクレオチドを枯渇させる。DNAの複製に必要なこれらのヌクレオチドの産生を増やそうとする細胞の働きによって、細胞全体の代謝が高まり、細胞を殺し得る有害な代謝副産物が蓄積する。
「私たちは今、深刻なプリン枯渇に応じて、細胞はそれに対処しようとプリン代謝を活性化するものの、プリン代謝そのものに非常に多くのエネルギーが必要なため、細胞がすでに直面しているエネルギーの不均衡がさらに拡大すると考えています」とヤンは述べる。
この研究結果は、一部の抗生物質を代謝活性を促す別の薬剤と併用すれば、その効果を高められる可能性を示している。「細胞をより大きなエネルギーストレスにさらし、代謝活性をさらに高めるよう誘導できれば、抗生物質の効果を増強する方法になるかもしれません」とヤンは述べる。
今回の研究で用いた「ホワイトボックス」モデル化手法は、がん、糖尿病、神経変性疾患などにさまざまな種類の薬剤がどのような影響を与えるかを調べるうえでも有用となる可能性があると、研究者らは述べる。現在、結核菌が抗生物質による治療をどう生き延び、薬剤耐性を獲得するのかを調べるため、同様の手法を用いている。
この研究は、米国国防脅威削減局、米国国立衛生研究所、ノボ・ノルディスク財団、ポール・G・アレン・フロンティアズ・グループ、MIT・ハーバード大学ブロード研究所、および生物に着想を得た工学のためのワイス研究所の資金提供を受けた。
