新たな研究により、肝疾患の治療に使われる薬が、COVID-19から身を守るために転用できる可能性が示されました。
この薬、ウルソデオキシコール酸（UDCA）は、SARS-CoV-2が細胞に感染する際に使う「入り口」となるACE2という受容体を標的とします。
UDCAは30年前から市販されており、副作用が少なく、非常に安全です。
また、特許が切れていて安価であり、製造、保管、投与も容易です。
現在のCOVID治療薬やワクチンに取って代わるものではありませんが、ウイルスと闘うための選択肢を広げる可能性があります。
パンデミックが始まってからほぼ3年が経った今も、世界では毎日、定期的に数十万人の新たなCOVID感染者が記録されています。新たな研究では、ミニチュア臓器モデル、ドナー臓器、動物、人間を組み合わせ、肝疾患の治療に使われる薬がCOVID-19から身を守るために転用できる可能性を示しました。
ワクチンはパンデミック対策における最も強力な武器の一つですが、誰もがその恩恵を受けられるわけではありません。COVIDワクチンは、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2を認識して破壊するよう、免疫系を訓練します。そのため、臓器移植後に免疫機能を抑える薬を服用している患者など、免疫系が十分に機能していない人には効果がありません。臓器移植。
ウイルスはまた、新たな変異株へと変異して免疫系による認識を逃れ、その結果、ワクチンの有効性を低下させることもあります。
さらに、ワクチンへのアクセスは平等ではなく、低所得国では4人に1人しか少なくとも1回の接種を受けていません。
こうした課題を踏まえ、私たちはワクチン接種を補完できる、COVID-19から身を守る戦略を開発したいと考えました。そこで、SARS-CoV-2が細胞に感染する際に利用する「入り口」、ACE2という受容体を標的にすることにしました。
SARS-CoV-2感染への「入り口」
ACE2受容体を標的とした主な理由は二つあります。第一に、ウイルスの侵入経路を塞ぐのに、免疫系が最適に機能している必要はありません。そのため、この方法は免疫不全の人にも有効と考えられます。
第二に、ACE2受容体は私たち自身の細胞が作るため、ウイルスの変化（つまり新たな変異株）の影響を受けません。そのため、SARS-CoV-2が進化しても、この方法の有効性が保たれることが期待されます。
ACE2受容体を変化させる既存薬を特定できたことで、私たちは期待を持ちました。この薬はCOVID-19対策に迅速に転用できる可能性があります。
この研究は、偶然の発見から始まりました。ケンブリッジ大学のサンパジオティス研究室では、肝臓の再生と胆管疾患を研究しています。胆管疾患は、子どもの肝移植の主な原因です。
胆汁は肝臓で作られる消化液で、胆管と呼ばれる管を通って腸に流れ込みます。パンデミックが始まった頃、私たちはオルガノイドと呼ばれる、培養皿で育てたミニチュア版を使って、胆汁が胆管に及ぼす影響を調べていました。
肝臓に豊富に存在する、胆汁を感知する分子FXRが、ACE2を含む多くの胆管細胞内分子の発現を制御していることが分かりました。ACE2がSARS-CoV-2のウイルス侵入経路だと特定されたことを受け、FXRを標的とする薬がACE2受容体を減らし、それによってウイルス感染を抑えられるかどうかを調べることにしました。
肝疾患に現在用いられている臨床承認薬であるウルソデオキシコール酸（UDCA）が、ミニチュア胆管にこの作用をもたらすことを確認しました。COVID-19の影響を受けやすい臓器であることから、実験室でミニチュアの肺と腸を使って実験を繰り返し、同様の結果を得ました。
次に、実験室での結果が生体内でも当てはまるか確認するため、ハムスターで検証しました。これらの知見を人間にも応用できるか調べるため、移植に適さない提供された人間の肺を2つ使用しました。両方の肺にSARS-CoV-2を感染させましたが、UDCAで治療したのは片方だけでした。その薬を投与した肺は感染しませんでしたが、もう片方は感染しました。
温めた血液に似た液体を使い、肺を体外で生きた状態に保ちました。テレサ・ブレヴィーニ、著者提供
次の段階では、人間においてUDCAがACE2受容体を減らす効果を検証しました。健康なボランティア8人を募り、UDCAを投与してから鼻のぬぐい液を採取しました。ウイルスが体内に侵入する主な経路である鼻の細胞でACE2の減少が確認され、SARS-CoV-2がこれらの細胞に感染する機会が減る可能性が示されました。
最後に、UDCAは臨床現場で広く使われているため、既存のデータを調べ、肝疾患のためにUDCAを服用している人と服用していない人のCOVIDの転帰を比較しました。UDCAを服用している人は、服用していない人に比べ、中等症、重症、または重篤なCOVIDを発症する可能性が低いことが分かりました。
これらの結果は何を意味するのでしょうか？
UDCAは30年前から市販されており、副作用が少なく、非常に安全です。さらに、特許が切れていて安価であり、製造、保管、投与も容易です（錠剤として服用します）。そのため、感染拡大時に使いやすい薬です。
私たちの結果は、UDCAがCOVIDから身を守る可能性を示唆していますが、この研究は臨床試験ではなく、この仮説を裏付けるデータを示すものにとどまります。次の段階は、大規模な無作為化臨床試験で知見を確認することです。強固な臨床的エビデンスに基づく適切な方針が整うまでは、COVIDに対するUDCAの使用を支持しません。
将来的に、UDCAが現在のCOVID治療薬や高い有効性を持つワクチンに取って代わることはありませんが、ウイルスに対抗する手段を増やせる可能性があります。免疫系に依存せず、ウイルスの変異による免疫逃避の影響も受けない、代替戦略となる可能性があります。
