医療へのアクセス、職業上の曝露、そして大気汚染などの環境リスクはいずれも生存率に影響しますが、多くのリスクの高い集団にとって、重要な要因は炎症です。
免疫反応の重要な役割を担うサイトカインは、ウイルスの増殖を止める助けとなります。
しかし、一度に過剰に産生されると、炎症を引き起こし、肺に重大な損傷を与えることがあります。
COVID-19の重症度は大きく異なります。まったく症状が出ない人もいれば、命に関わる人もおり、特に脆弱な人々は、非常に重篤な影響を受けやすくなっています。
このウイルスは、不均衡な形で男性に影響を及ぼし、また、高齢の人々や、糖尿病や肥満などの疾患を抱える人々にも影響を及ぼします。英国やその他の西側諸国では、少数民族も不均衡な影響を受けています。
人々が重症化する度合いには多くの要因が関わっており、その中には、医療へのアクセス、職業上の曝露、そして大気汚染などの環境リスクがあります。これらのリスクの高い集団の一部については、免疫系の反応、すなわち炎症こそが、彼らがなぜこれほど重篤な状態になるのかを説明していることが明らかになりつつあります。
具体的には、糖尿病、肥満、年齢、性別に関連するリスクはいずれも、ウイルスに直面した際に免疫系が不規則に機能することと関連していることが分かってきています。
炎症が行き過ぎる場合がある
重篤なCOVID-19に至る多くの患者に共通する特徴は、過剰に激しい免疫反応によって引き起こされる深刻な肺損傷です。これは、サイトカインと呼ばれる多数の炎症性物質の産生によって特徴づけられ、いわゆるサイトカインストームです。
サイトカインは免疫反応において非常に強力な役割を果たすことがあります。例えば、ウイルスの増殖を止めることができます。しかし、サイトカインの作用の中には、感染と闘うために他の免疫細胞を呼び寄せることや、それらの動員された細胞が血管を通過する能力を高めることなどがありますが、これらが制御されない場合には、実際の損傷を引き起こす可能性があります。これはまさにサイトカインストームで起きていることです。
多くの白血球がサイトカインを産生しますが、単球とマクロファージと呼ばれる特殊な細胞が、サイトカインストームを引き起こす主な原因の一部であると考えられています。適切に制御されている場合、これらの細胞は脅威を検知して破壊し、損傷した組織を除去して修復し、他の免疫細胞を呼び寄せて支援させるという、有益な役割を果たします。
しかし、重篤なCOVID-19では、単球とマクロファージの働きに誤作動が生じます。この傾向は、糖尿病や肥満の患者において特に顕著です。
グルコースが損傷を助長する
糖尿病は、適切に管理されない場合、体内のグルコース濃度の上昇につながることがあります。最近の研究では、COVID-19において、マクロファージと単球が高濃度のグルコースに反応し、憂慮すべき結果をもたらすことが示されました。
COVID-19を引き起こすウイルスであるSARS-CoV-2は、細胞に侵入するために結合する標的を必要とします。その標的として選ばれるのが、細胞表面のタンパク質ACE2と呼ばれるです。グルコースはマクロファージと単球に存在するACE2のレベルを上昇させ、本来ウイルスを排除するはずの細胞そのものへの感染を助長します。
ウイルスがこれらの細胞内に安全に侵入すると、細胞は炎症性サイトカインを大量に産生し始め、事実上サイトカインストームを引き起こします。そして、グルコース濃度が高いほど、ウイルスは細胞内で増殖しやすくなり、本質的にグルコースがウイルスの燃料となるのです。
しかし、ウイルスの作用はそれだけにとどまりません。ウイルスに感染した免疫細胞は、活性酸素種など、肺に非常に有害な物質を産生するようにもなります。さらに、ウイルスは他の免疫細胞であるリンパ球がウイルスを排除する能力も低下させます。
肥満もまた体内のグルコース濃度を上昇させ、糖尿病と同様に、マクロファージと単球の活性化に影響を及ぼします。研究により、肥満の人のマクロファージは、SARS-CoV-2が増殖するための理想的な場所となることが示されています。
炎症に関連するその他のリスク
糖尿病や肥満によって引き起こされるのと同様の炎症性の特徴は、一部の高齢者(60歳以上)にも見られます。これは、炎症老化(inflammageing)として知られる現象によるものです。
炎症老化は、炎症促進性サイトカインの高濃度によって特徴づけられます。遺伝子、マイクロバイオーム(体の内部および表面に生息する細菌、ウイルス、その他の微生物)、肥満など、多くの要因の影響を受けます。
また、多くの高齢者は、リンパ球が少ないという特徴もあります。リンパ球は、ウイルスを特異的に標的として破壊できる細胞そのものです。
このことは、一部の高齢者において、免疫系が感染と闘う能力に乏しいだけでなく、有害な免疫反応を引き起こしやすいことを意味します。また、リンパ球が少ないことは、ワクチンの効果が十分に得られない可能性があることも意味しており、将来のCOVID-19ワクチン接種キャンペーンを計画する際には、この点を考慮することが極めて重要です。
研究者を悩ませているもう一つの課題は、なぜ男性がCOVID-19にこれほど脆弱に見えるのかという点です。その理由の一つは、男性の細胞がSARS-CoV-2にさらに感染しやすいように見えることです。ウイルスが細胞に結合して感染するために利用するACE2受容体は、女性よりも男性においてはるかに高い水準で発現しています。また、男性はウイルスの細胞侵入を促進する、TMPRSS2と呼ばれる酵素のレベルも高くなっています。
免疫学も、性差に関する手がかりを提供しつつあります。男性と女性では免疫反応に違いがあることは古くから知られており、これはCOVID-19においても当てはまります免疫反応。
最近のプレプリント(まだ査読を受けていない研究)では、男性と女性におけるSARS-CoV-2に対する免疫反応を経時的に追跡・比較しています。その結果、男性は、炎症促進性が非常に強く、サイトカインストームに典型的なサイトカインを産生する能力を持つ、非定型の単球を生じやすいことが分かりました。また、女性はより強固なT細胞反応を示す傾向があり、これは効果的なウイルス排除に必要です。しかし、年齢の上昇と体格指数の高さは、女性において、この防御的な免疫効果を逆転させることが分かりました。
このような研究は、人々がいかに多様であるかを浮き彫りにします。こうした違いや脆弱性について理解が深まるほど、各患者にとって最適な治療法を検討しやすくなります。また、このようなデータは、免疫機能の差異を考慮し、多様な人口統計学的特徴を持つ人々を医薬品およびワクチンの臨床試験に含める必要性も示しています。
