MITの研究者らは、新しいタイプの化学反応を用いて抗生物質を改変し、薬剤耐性菌による感染症に対する効果を高められる可能性を示しました。
研究者らは、抗生物質バンコマイシンを抗菌ペプチドと化学的に結合させることで、薬剤耐性菌2株に対する薬の効果を大幅に高めました。研究者らによると、この種の改変は簡単に行え、抗生物質とペプチドの新たな組み合わせの作製にも活用できます。
「通常、バンコマイシンを別の物質に結合できる形にするには多くの工程が必要ですが、この薬には何も手を加える必要がありません」と、MITの化学准教授で本研究の責任著者であるブラッド・ペンテルーテ氏は述べます。「2つを混ぜるだけで、結合反応が起こります。」
ペンテルーテ氏によると、この方法は抗がん剤を含む他の種類の薬の改変にも使える可能性があります。こうした薬を抗体や別の標的化タンパク質に結合させれば、薬が目的の場所に届きやすくなります。
ペンテルーテ氏の研究室は、MITの化学教授であるカミーユ・ドレフュス教授のスティーブン・ブッフワルド氏、イェール大学の化学教授スコット・ミラー氏、地元のバイオテクノロジー企業Visterraの研究者らと論文を執筆しました。この論文は11月5日付のNature Chemistryに掲載されます。筆頭著者は、MITの元博士研究員ダニエル・コーエン氏、MITの博士研究員チー・チャン氏、MITの大学院生コリン・ファッツェン氏です。
単純な反応
数年前、コーエン氏は、セレノシステインというアミノ酸が金属触媒を必要とせずに複雑な天然化合物と自発的に反応することを偶然発見しました。電子不足のセレノシステインを抗生物質バンコマイシンと混ぜると、セレノシステインが特定の箇所、つまりバンコマイシン分子内の炭素原子が連なった電子豊富な環に結合することを見いだしました。
この発見を受け、研究者らはセレノシステインを、ペプチドと低分子薬を結び付けるための「取っ手」として使うことを試みました。多くの生物が免疫防御の一部として産生する小さなタンパク質である、天然の抗菌ペプチドにセレノシステインを組み込みました。セレノシステインは、セレン原子を含む天然のアミノ酸です。他の20種類のアミノ酸ほど一般的ではありませんが、ヒトを含むさまざまな生物の一部の酵素に含まれています。
研究者らは、こうしたペプチドがバンコマイシンと結合するだけでなく、化学結合が常に同じ位置に生じるため、生成する分子がすべて同一になることを確認しました。複雑な分子を結び付ける既存の方法では、このように純度の高い生成物を作るのは困難です。さらに研究者らによると、従来の方法で同様の反応を行うには、ペプチドと反応できるようバンコマイシンを化学的に改変するだけでも、10～15段階が必要になると考えられます。
「この方法の素晴らしいところです」とチャン氏は述べます。「こうした複雑な分子には、私たちが開発したセレノシステインの取っ手をタンパク質が備えていれば、そのタンパク質との結合に利用できる領域がもともとあります。これにより工程を大幅に簡略化できます。」
GRO Biosciencesの最高経営責任者（CEO）であるダン・マンデル氏によると、この新しい手法は、この種の反応に伴う別の課題も克服します。薬をセレノシステインに結合できるよう化学的に改変すると、薬の効力が弱まることがあるのです。
「この論文は、未改変の薬を標的化タンパク質に結合できるようにすることで、この技術を大きく前進させています」と、研究には参加していないマンデル氏は述べます。「この方法は、セレノシステインを介した新たな薬物結合体の時代を切り開く一助となるでしょう。標的化タンパク質が、強力な薬を予測可能な形で病変部位へ届けられるようになります。」
研究者らは、バンコマイシンとさまざまな抗菌ペプチド（AMP）との結合体を試験しました。そのうち、バンコマイシンとAMPのデルマセプチンを組み合わせた分子は、E. faecalisと呼ばれる細菌株に対し、バンコマイシン単独の5倍の効果を示しました。RP-1と呼ばれるAMPに結合したバンコマイシンは、細菌A. baumanniiを殺すことができました。バンコマイシン単独ではこの株に効果がありません。それぞれの株は薬剤耐性が高く、院内感染の原因となることも多くあります。
改変した薬
研究者らによると、この方法は、適切な種類の電子豊富な環を持つ複雑な有機分子であれば、どのような分子でもペプチドとの結合に使えるはずです。セロトニンやレスベラトロールを含む約30種類の他の分子で方法を試したところ、セレノシステインを含むペプチドと簡単に結合できました。研究者らは、こうした改変が薬の活性にどう影響するかは、まだ調べていません。
今回の研究で行ったように抗生物質を改変するだけでなく、この技術を標的型抗がん剤の作製にも使えると研究者らは考えています。科学者はこの方法で抗体や他のタンパク質を抗がん剤に結合させ、健康な組織に副作用を引き起こすことなく、薬を目的の場所へ届けられる可能性があります。
研究者らによると、小さなペプチドにセレノシステインを加える工程は比較的簡単ですが、現在はより大きなタンパク質にも使えるよう方法を調整しています。また、セレノシステインの代わりに、より一般的なアミノ酸であるシステインを取っ手として、この種の結合反応を行う可能性も検討しています。
本研究は、米国国立衛生研究所、デイモン・ラニヨンがん研究財団賞、ソンタグ優秀科学者賞の助成を受けました。
