遺伝子治療では、遺伝性疾患の治療に、容易に利用できる筋肉細胞がよく用いられる。
しかし、筋肉細胞は必要な効率で目的のタンパク質を産生できない場合がある。
研究者らは、筋肉細胞にタンパク質恒常性の調節因子を加えるとタンパク質の産生量が増え、肝細胞のように、より優れたタンパク質工場になることを発見した。
この研究は、遺伝子治療の有効性を高め、アルツハイマー病やパーキンソン病など、さまざまな遺伝性疾患の治療に役立つ可能性がある。
体内の細胞はすべて同じではありません。臓器ごとに、細胞の機能は大きく異なります。たとえば肝細胞は、血液中の多くのタンパク質を作って分泌する必要があるため、分泌能力に優れています。一方、筋肉細胞は、体を動かすための収縮を担っています。
細胞が高度に特化しているという事実は、遺伝子治療にも影響を及ぼします。遺伝子治療は、患者のDNAにある誤りの原因を修正して遺伝性疾患を治療する方法です。医療従事者は、無害なウイルスまたは細菌のベクターを使って、修正用の遺伝子を患者の細胞に運び込みます。その遺伝子が細胞に指示を出し、疾患の治療に必要なタンパク質を作らせます。筋肉細胞は、ほかの経路で体内に導入するより利用しやすいため、遺伝子治療の標的としてよく使われます。しかし、遺伝子が細胞に指示する働きが、その細胞が本来特化している働きと大きく異なる場合、筋肉細胞は必要な効率で目的のタンパク質を産生できないことがあります。筋肉に注射される遺伝子治療は、ほかの経路で体内に導入するより利用しやすいものです。しかし、遺伝子が細胞に指示する働きが、その細胞が本来特化している働きと大きく異なる場合、筋肉細胞は必要な効率で目的のタンパク質を産生できないことがあります。
私たちは、細胞内で正常なタンパク質がどのように産生され、維持されるかを研究する細胞生物学者であり、生物物理学者です。この分野はタンパク質恒常性（プロテオスタシス）と呼ばれています。私たちの最近発表した研究では、タンパク質の調節ネットワークを変化させて筋肉細胞を肝細胞に近い働き方にする方法を詳述しています。これにより、遺伝子治療への応答性が高まり、遺伝性疾患の治療に役立つ可能性があります。
タンパク質工場の生産力を高める
遺伝子治療が大きな可能性を秘める疾患の一つに、α1アンチトリプシン（AAT）欠乏症があります。肝細胞がAATというタンパク質を十分に作れない疾患です。この疾患は肺組織の破壊を引き起こし、深刻な呼吸器の問題につながることがあります。慢性閉塞性肺疾患（COPD）や肺気腫など、重篤な肺疾患の発症も含まれます。
通常、患者はAATの点滴投与を受けて治療します。しかし、そのためには、患者は定期的に通院するか、高額な機器を自宅に置いて生涯使い続けなければなりません。そもそもAAT不足の原因となった異常遺伝子を置き換えられれば、患者に大きな恩恵をもたらす可能性があります。現在の遺伝子治療では、AATを産生する遺伝子を筋肉に注入します。同僚の一人であるテレンス・フロッテは、アデノ随伴ウイルスの無害な型を運び手として用い、注射によってAAT遺伝子治療を体内に届ける方法を開発しました。これにより、タンパク質を持続的に放出させ、数年にわたってその状態を保てます。
しかし、筋肉細胞は、遺伝子の指示どおりにAATタンパク質を作るのがあまり得意ではありません。フロッテとその研究チームは、遺伝子治療から1～5年後のAAT濃度が、治療効果に最適な濃度のわずか2～2.5％にとどまることを明らかにしました。
私たちは、筋肉細胞を肝細胞のように、より優れたタンパク質工場にする方法を見つけたいと考えました。AATの分泌を促すかどうかを調べるため、マウスの筋肉細胞にさまざまな分子を試しました。その結果、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）という分子を加えると、筋肉細胞は肝細胞に近い生産レベルでAATを作ることが分かりました。SAHAは、細胞のタンパク質産生量を高める働きを持つタンパク質恒常性調節因子だからです。
将来的には、SAHAや類似のタンパク質恒常性調節因子を遺伝子治療に加えることで、多くの遺伝性疾患に対する治療の有効性を高められると考えています。
遺伝子治療の先へ
私たちの研究成果は、遺伝子治療だけにとどまらない意味を持ちます。たとえば、mRNAワクチンの有効性も、各細胞が特定の種類のタンパク質をどれだけうまく作るかに左右されます。mRNAワクチンの大半は筋肉への注射で投与されるため、遺伝子治療と同じ制約に直面し、望ましい水準を下回る免疫応答しか得られない可能性があります。筋肉細胞のタンパク質産生を高めれば、ワクチンによる免疫を改善できる可能性があります。
さらに、バイオテクノロジー業界が開発する多くの医薬品、すなわちバイオ医薬品は天然由来であり、個々の細胞が持つタンパク質産生能力に大きく依存しています。しかし、こうした医薬品の多くは、大量のタンパク質を作るよう特化していない細胞を使っています。細胞にタンパク質恒常性を高める物質を加えれば、タンパク質の収量を最適化し、医薬品の有効性を高められる可能性があります。
タンパク質恒常性は、医薬品開発にとどまらず発展を続ける分野です。多くの神経変性疾患は、アルツハイマー病やパーキンソン病のように、異常なタンパク質調節と関連しています。時間の経過とともに細胞がタンパク質の産生や利用を管理する能力が衰えることは、加齢に伴う疾患の一因となる可能性があります。タンパク質恒常性を支える細胞機構を改善する方法をさらに研究すれば、老化を遅らせ、幅広い疾患の治療に新たな道を開くことにつながるかもしれません。
