新たな研究が、がん細胞を不死から死すべき存在へと変える仕組みを解明し、治療への道を開く

• がん細胞の特徴は不死性です。

• しかし米国の研究者たちは、がん細胞を死すべき存在にする方法を発見し、治療への道を開きました。

がん細胞の特徴は不死性です。通常、正常細胞は増殖を停止するまでに分裂できる回数が限られています。一方、がん細胞はこの制限を克服し、複製を続けることで腫瘍を形成し、「死」を回避できます。

テロメアは、細胞が分裂できる回数を決めるうえで重要な役割を果たします。テロメアは、遺伝情報を含む構造体である染色体の末端にある、DNAの反復配列です。正常細胞では、複製を繰り返すたびにテロメアが短くなり、最終的に細胞の複製を停止させるほど短くなります。これに対し、腫瘍細胞はテロメラーゼと呼ばれる酵素を活性化し、複製のたびにテロメアを再構築することで、その長さを維持できます。

テロメラーゼは、TERTという遺伝子にコードされています。この遺伝子は、がんで最も頻繁に変異する遺伝子の一つです。TERTの変異によって細胞は、テロメラーゼを少し過剰に作るようになり、高い頻度で複製していても、がん細胞がテロメアを長く保てるようになると考えられています。悪性黒色腫は、皮膚がんの中でも侵攻性の高いタイプで、増殖にテロメラーゼを強く依存します。また、4分の3 の悪性黒色腫ではテロメラーゼに変異が生じています。同じTERT変異は、ほかの種類のがんでも見られます。

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予想に反して、研究者たちは、TERT変異だけでは悪性黒色腫におけるテロメアの長寿命を部分的にしか説明できないことを発見しました。TERT変異は確かに細胞の寿命を延ばしますが、不死にするわけではありません。つまり、テロメラーゼが細胞の無制限な増殖を可能にするには、ほかにも何かが必要です。しかし、その「第二の変化」が何なのかは、これまで明らかになっていませんでした。

私たちは、テロメアが人の健康や疾患、たとえばがんにおいて果たす役割を、ピッツバーグ大学のアルダー研究室で研究しています。腫瘍がテロメアを維持する仕組みを調べる中で、私たちは同僚とともに、パズルを解くもう一つの手がかり、すなわち悪性黒色腫における別のテロメア関連遺伝子を発見しました。

細胞の不死性を後押しするもの

私たちの研究チームが悪性黒色腫に注目したのは、この種類のがんが、テロメアの長い人に関連しているためです。数百例の悪性黒色腫のDNA配列データを調べ、テロメアの長さに関係する遺伝子の変異を探しました。

私たちは、TPP1という遺伝子に変異が集中していることを突き止めました。この遺伝子は、テロメアを覆って保護する「シェルタリン」と呼ばれる分子複合体を構成する6つのタンパク質のうち、1つをコードしています。さらに興味深いことに、TPP1はテロメラーゼを活性化することが知られています。TPP1遺伝子とがん細胞のテロメアとのつながりを見つけたのは、ある意味で当然でした。実際、研究者たちがTPP1によってテロメラーゼ活性が高まることを示したのは、10年以上前のことでした。

TPP1が過剰にあると細胞が不死になるかどうかを検証しました。TPP1タンパク質だけを細胞に導入しても、細胞の寿命やテロメアの長さに変化はありませんでした。しかし、TERTとTPP1のタンパク質を同時に導入すると、両者が相乗的に働き、テロメアが大幅に伸長することがわかりました。

仮説を確かめるため、CRISPR-Cas9ゲノム編集を用いて、悪性黒色腫細胞にTPP1変異を導入しました。その結果、細胞が産生するTPP1タンパク質の量が増え、それに続いてテロメラーゼ活性も高まりました。最後にDNA配列データを再び調べたところ、悪性黒色腫全体の5%で、TERTとTPP1の両方に変異があることがわかりました。悪性黒色腫の中でこれは依然として大きな割合ですが、このがんにおけるテロメア維持には、ほかの要因も関わっている可能性があります。

私たちの研究結果は、TPP1が、テロメラーゼによるテロメア維持の能力を高め、腫瘍の増殖と不死性を支える、これまで見つかっていなかった要素の一つである可能性を示しています。

がんを死すべき存在にする

がんが増殖や成長にこれらの遺伝子を利用しているとわかれば、研究者はそれらを阻害し、テロメアの伸長を止めて、がん細胞を死すべき存在にできる可能性があります。この発見は、がん治療の新たな道を科学者に示すだけでなく、従来の遺伝子の境界の外側にあり、がんの診断に関わる可能性があるものの、十分に注目されてこなかった変異の一群にも光を当てています。