最新の研究によると、脳には細胞活動の後に残る老廃物やゴミを片付ける清掃機構がある。
オートファジー（ATG-9）は、この過程に不可欠なタンパク質だとイェール大学の研究者らは考えている。
シナプス活動が高まった際にオートファジーが役割を果たせなくなることは、パーキンソン病を含む複数の神経変性疾患と関連している可能性がある。
新たな研究により、細胞活動の後に残る老廃物やゴミを取り除く高度な仕組みである、脳独自の清掃機構が実際にどのように働くのかについて、さらに多くのことが明らかになった。
脳がいつこの細胞の「ゴミ回収」を始めるべきかを、どのように判断するのかを解明するのは難しかった。
今回、研究者らはオートファジーとして知られるこの過程の鍵となるタンパク質を特定した。
そのタンパク質ATG-9はシナプス活動を計測し、オートファジーを増やす必要があることを知らせる。オートファジーでは、活動の高まりによって生じた神経細胞の老廃物が取り込まれ、分解される。
シナプスとして知られる神経細胞の接合部でATG-9の輸送に影響を及ぼす変異は、シナプス活動の高まりに伴ってオートファジーが機能しなくなる理由の解明に役立つ可能性がある。この機能不全は、パーキンソン病を含む複数の神経変性疾患との関連が指摘されている。
神経活動を追跡する
「神経細胞は頻繁に活動し、その細胞機構は摩耗します」と、イェール大学医学部の神経科学・細胞生物学教授で、Neuron誌掲載論文の責任著者でもあるダニエル・コロン＝ラモスは述べる。
神経細胞の活動が高まるほど、損傷した細胞成分を取り除くための細胞内分解が必要になる。オートファジーの過程で、神経細胞は細胞内のゴミ収集車に相当する細胞小器官を作り、損傷した細胞成分を隔離して運び、後に破壊する。
この細胞小器官がどこでいつ形成されるかは重要だ。回収は適切なタイミングで、連携して行われる必要があるからだ。神経細胞がこの過程をどのように調整するのかは、謎だった。
今回の研究では、コロン＝ラモスと筆頭著者で博士課程のシシ・ヤンが率いる研究者らは、神経細胞のシナプス付近で観察していたタンパク質ATG-9の機能に関心を持った。
研究者らは遺伝学的・分子生物学的手法を用い、ATG-9がシナプス小胞サイクルと呼ばれる過程を通じて神経活動を追跡することを発見した。この過程では、脳の機能を担う神経伝達物質が細胞から放出される。シナプス活動が高まると、シナプス小胞サイクルも活発になり、ATG-9の輸送も増えることが分かった。これにより、オートファジーによる清掃チームが必要だという合図が送られる。
「神経細胞が機能を果たして情報を伝達する際、ATG-9は一種の活動記録として働き、神経活動が高まると、将来の清掃に備えて細胞がより多くのオートファジーを起こすよう促すのだと考えています」とヤンは述べる。「つまり、ATG-9はシナプス活動とオートファジーの調整役として働きます。」
パーキンソン病の手掛かりか？
今回の知見は、オートファジー機能の低下と関連する神経変性疾患の根底にある病態について、新たな手掛かりも加える。
例えば研究者らは、シナプス活動に関連する複数の変異のうち、ヒトで特定され、パーキンソン病との関連が示された遺伝子変異を含むいくつかが、シナプスにおけるATG-9の輸送に影響し、神経活動が高まった際に神経細胞がオートファジーを増やす能力を妨げることを発見した。
「脊椎動物と無脊椎動物の神経細胞のいずれでも、シナプスにおけるATG-9の輸送に影響を与えると、神経細胞が活動依存的なオートファジーを誘導する能力に影響することが分かりました」とコロン＝ラモスは述べる。
「これらと同じ遺伝子損傷が神経変性疾患と関連付けられているという事実から、こうした清掃過程を再び活性化する標的が見つかり、神経変性疾患で見られる神経機能障害を防げる可能性があります。」
共著者には、シアトルのフレッド・ハッチンソンがんセンターとイェール大学の研究者も名を連ねている。
出典：イェール大学
