ウーパールーパーは体の一部を再生できることで知られる水生サンショウウオです。1964年、研究者たちは脳の一部も再生できることを確認しました。
最近の研究が、この過程に光を当てています。
ウーパールーパーがほぼ完全な再生を実現する仕組みを可能にする遺伝子や細胞種を調べることは、治療法の改善や人間の再生能力の可能性を引き出す鍵となるかもしれません。
ウーパールーパー（Ambystoma mexicanum）は、脊髄、心臓、四肢を再生する能力で知られる水生サンショウウオです。これらの両生類はまた、生涯を通じて容易に新しいニューロンを作り出します。1964年、研究者たちは成体のウーパールーパーが、脳の大部分を完全に取り除かれた場合でも、脳の一部を再生できることを確認しました。しかし、ある研究によると、ウーパールーパーの脳再生には、元の組織構造を再構築する能力に限界があります。
では、ウーパールーパーは損傷後、どれほど完全に脳を再生できるのでしょうか。
私は、細胞レベルで再生を研究する研究者として、チューリッヒ工科大学のトロイトライン研究室と、ウィーンの分子病理学研究所にある田中研究室の同僚たちとともに、ウーパールーパーが脳内のさまざまな細胞種をすべて再生できるのか、また、脳領域どうしをつなぐ接続も再生できるのかを考えました。私たちの最近発表した研究では、ウーパールーパーの脳の一部を構成する細胞のアトラスを作成し、再生の仕組みと種を超えた脳の進化の両方に光を当てました。
なぜ細胞に注目するのか？
異なる細胞種は、それぞれ異なる機能を持っています。細胞ごとに異なる遺伝子を発現するため、特定の役割に特化できます。脳にどのような細胞があり、それぞれが何をしているかを理解すると、脳の働きの全体像が明らかになります。また、研究者は進化をまたいで比較し、種を超えた生物学的傾向を探ることができます。
どの細胞がどの遺伝子を発現しているかを理解する方法の一つに、単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）と呼ばれる技術があります。この手法を使うと、特定のサンプルに含まれる各細胞で活性化している遺伝子の数を数えられます。これにより、細胞を採取した時点でそれぞれの細胞が行っていた活動の「スナップショット」が得られます。
この手法は、動物の脳に存在する細胞種を理解するうえで重要な役割を果たしてきました。科学者たちは、scRNA-seqを魚類、爬虫類、マウス、さらには人間にも用いてきました。しかし、脳の進化を解き明かすうえで重要な要素が一つ欠けていました。それは両生類です。
ウーパールーパーの脳をマッピングする
私たちのチームは、ウーパールーパーの終脳に注目することにしました。人間では、終脳は脳の最大の区分であり、新皮質と呼ばれる領域を含みます。新皮質は動物の行動や認知に重要な役割を果たします。近年の進化を通じて、新皮質は他の脳領域と比べて大幅に大きくなりました。同様に、終脳全体を構成する細胞種も、時間の経過とともに大きく多様化し、複雑さを増してきたため、この領域は研究対象として興味深いものとなっています。
私たちはscRNA-seqを用いて、ウーパールーパーの終脳を構成するさまざまな細胞種を特定しました。そこには、異なる種類のニューロンや前駆細胞が含まれます。前駆細胞とは、自分と同じ細胞に分裂したり、別の細胞種に変化したりできる細胞です。私たちは、前駆細胞がニューロンになる際にどの遺伝子が活性化するかを特定し、多くの細胞が成熟したニューロンになる前に、神経芽細胞と呼ばれる中間細胞種を経ることを発見しました。これは、ウーパールーパーに存在することがこれまで知られていませんでした。
次に、終脳の一部を取り除き、ウーパールーパーの再生能力を検証しました。scRNA-seqの特殊な手法を用いて、損傷から1週間後から12週間後まで、再生のさまざまな段階にある新しい細胞をすべて採取し、配列を解析できました。その結果、取り除かれたすべての細胞種が完全に再生していることがわかりました。
脳の再生は主に三つの段階で起こることを確認しました。第一段階では、前駆細胞の数が急速に増加し、そのうち少数の細胞が創傷治癒の過程を活性化します。第二段階では、前駆細胞が神経芽細胞へと分化し始めます。最後の第三段階では、神経芽細胞が、もともと失われたものと同じ種類のニューロンへと分化します。
驚くべきことに、切断された神経結合も、取り除かれた領域と脳の他の領域との間で再接続されていることを確認しました。この再配線は、再生した領域が元の機能も取り戻したことを示しています。
両生類と人間の脳
進化の謎を解く手がかりに両生類を加えることで、研究者は脳やその細胞種が時間とともにどのように変化してきたか、また再生の背後にある仕組みを推測できるようになります。
ウーパールーパーのデータを他の種と比較したところ、終脳の細胞は、哺乳類の海馬（記憶の形成に関わる脳領域）や、嗅皮質（嗅覚に関わる脳領域）と強い類似性を示すことがわかりました。また、ウーパールーパーのある細胞種が、知覚、思考、空間推論を担う人間の脳領域である新皮質といくつかの類似点を持つことも発見しました。こうした類似性は、これらの脳領域が進化の過程を通じて保たれてきた、つまり進化の過程でも同等の特徴を維持してきた可能性を示しています。また、哺乳類の新皮質には、両生類の終脳に祖先となる細胞種が存在する可能性があります。
私たちの研究は、関与する遺伝子や細胞が最終的にニューロンになる仕組みなど、脳再生の過程に光を当てています。しかし、この過程を開始させる外部シグナルが何かは、まだわかっていません。さらに、マウスや人間など、より後の時代に進化した動物にも、私たちが特定した過程を利用できるのかは不明です。
しかし、脳の進化の謎に取り組んでいるのは私たちだけではありません。コロンビア大学のトシェス研究室は、別のサンショウウオ種であるPleurodeles waltlの細胞種の多様性を調べました。一方、中国の広東省医学科学院のFei研究室と、ライフサイエンス企業BGIの共同研究者たちは、ウーパールーパーの前脳における細胞種の空間的な配置を調べました。
ウーパールーパーの脳にあるすべての細胞種を特定することは、再生医療の革新的な研究への道を開く助けにもなります。マウスや人間の脳は、自らを修復または再生する能力をほぼ失っています。重度の脳損傷に対する医療介入では現在、修復を促進または後押しする薬物療法や幹細胞療法が中心となっています。ウーパールーパーがほぼ完全な再生を実現する仕組みを可能にする遺伝子や細胞種を調べることは、重傷の治療法を改善し、人間の再生能力の可能性を引き出す鍵となるかもしれません。
