機械学習アルゴリズムにより、新しい抗生物質化合物が特定されました。
この薬剤は、既知のすべての抗生物質に対してこれまで耐性を示していた細菌を死滅させることができました。
コストの問題から、近年数十年の間に開発された新しい抗生物質はごくわずかです。
機械学習アルゴリズムを用いて、MITの研究者らは強力な新しい抗生物質化合物を特定しました。実験室での試験において、この薬剤は、既知のすべての抗生物質に対して耐性を持つ一部の株を含む、世界で最も問題となる病原性細菌の多くを死滅させました。また、2種類の異なるマウスモデルにおいて感染症を治癒させました。
このコンピューターモデルは、数日のうちに1億を超える化学化合物をスクリーニングすることができ、既存の薬剤とは異なる仕組みで細菌を死滅させる潜在的な抗生物質を選び出すよう設計されています。
「私たちは、人工知能の力を活用して抗生物質の創薬に新時代をもたらすことのできるプラットフォームを開発したいと考えていました」と、MITの医療工学・科学研究所（IMES）および生物工学科に所属する医療工学・科学のTermeer教授であるJames Collins氏は述べています。「私たちのアプローチにより、発見された抗生物質の中でも、間違いなく最も強力なものの一つと言える、この驚くべき分子が明らかになりました。」
新たな研究において、研究者らは他にもいくつかの有望な抗生物質候補を特定しており、今後さらなる試験を行う予定です。研究者らは、このモデルが、薬剤が細菌を死滅させることを可能にする化学構造について学習した内容に基づいて、新たな薬剤の設計にも利用できると考えています。
「機械学習モデルは、従来の実験的アプローチでは法外なコストがかかり得る広大な化学空間を、in silicoで探索することができます」と、MITのコンピューター科学・人工知能研究所（CSAIL）に所属する電気工学・コンピューター科学のDelta Electronics教授であるRegina Barzilay氏は述べています。
Barzilay氏とCollins氏は、MITのAbdul Latif Jameel医療における機械学習クリニック（J-Clinic）の教員側共同責任者でもあり、本研究の責任著者です。本研究は本日、Cellに掲載されています。論文の筆頭著者はJonathan Stokes氏で、MITおよびハーバード大学・MITのBroad研究所でポスドク研究員を務めています。
新たなパイプライン
過去数十年間、新たな抗生物質の開発はごくわずかであり、近年承認された抗生物質の大半は、既存薬をわずかに変化させた変異体です。新たな抗生物質をスクリーニングする現行の手法は、法外なコストがかかることが多く、多大な時間を要し、通常は化学的多様性の狭い範囲に限定されています。
「抗生物質耐性をめぐる危機が深刻化しつつあります。この状況は、既存の抗生物質に耐性を持つ病原体の数が増加していることと、新たな抗生物質に関するバイオテクノロジーおよび製薬業界のパイプラインが停滞していることの両方によって生じています」とCollins氏は述べています。
完全に新規の化合物を見つけるため、Collins氏は、Barzilay氏、Tommi Jaakkola教授、そしてその学生であるKevin Yang氏、Kyle Swanson氏、Wengong Jin氏と協力しました。彼らは以前に、化合物の分子構造を分析し、細菌を死滅させる能力などの特定の特性と関連付けるよう訓練できる機械学習コンピューターモデルを開発していました。
予測型コンピューターモデルを用いた「in silico」でのスクリーニングという考え方は新しいものではありませんが、これまでこうしたモデルは、創薬を変革するほどの十分な精度を備えていませんでした。従来、分子は特定の化学基の有無を反映するベクトルとして表現されていました。しかし、新しいニューラルネットワークはこれらの表現を自動的に学習し、分子を連続ベクトルに写像して、その後その性質の予測に用いることができます。
本研究では、研究者らは、分子を大腸菌の死滅に効果的にする化学的特徴を探索するようモデルを設計しました。大腸菌。そのために、約2,500種の分子でモデルを訓練しました。これには、約1,700種のFDA承認薬と、多様な構造および幅広い生物活性を持つ800種の天然物の一群が含まれます。
モデルの訓練後、研究者らはBroad研究所のDrug Repurposing Hub（約6,000種の化合物からなるライブラリー）でモデルを試験しました。モデルは、強力な抗菌活性を持つと予測され、既存の抗生物質とは異なる化学構造を有する分子を1つ選び出しました。研究者らは別の機械学習モデルを用いて、この分子はヒトの細胞に対する毒性が低い可能性が高いことも示しました。
研究者らが「ハリシン」と名付けることにした本分子は、映画『2001年宇宙の旅』に登場する架空の人工知能システムにちなんで命名されたもので、以前は糖尿病治療薬の候補として研究されていました。研究者らは、患者から分離し実験室の培養皿で増殖させた数十種類の細菌株に対して本分子を試験し、治療に耐性を示す多くの株を死滅させられることを確認しました。その中には、Clostridium difficile、Acinetobacter baumannii、およびMycobacterium tuberculosisが含まれます。本薬剤は、試験したすべての菌種に有効でしたが、Pseudomonas aeruginosa（治療が困難な肺病原体）のみは例外でした。
ハリシンの生体内での有効性を確認するため、研究者らは、A. baumanniiに感染したマウスの治療に本薬剤を用いました。A. baumanniiは、イラクおよびアフガニスタンに駐留する多くの米軍兵士に感染してきた細菌です。使用したA. baumanniiの株は既知のすべての抗生物質に耐性を持っていましたが、ハリシン含有軟膏を塗布したところ、24時間以内に感染が完全に治癒しました。
予備的研究によると、ハリシンは、細菌の細胞膜を横切る電気化学的勾配を維持する能力を阻害することで細菌を死滅させることが示唆されています。この勾配は、とりわけATP（細胞がエネルギーを蓄えるために用いる分子）を生成するために必要であり、そのため勾配が崩れると細胞は死滅します。研究者らによると、この種の死滅メカニズムは、細菌が耐性を獲得することが困難である可能性があるとのことです。
「膜の構成成分と結合すると考えられる分子を扱う場合、細胞は外膜の化学的性質を変化させるための単一の変異や数個の変異を容易には獲得できません。そのような変異は、進化的に獲得するにははるかに複雑になる傾向があります」とStokes氏は述べています。
本研究において、研究者らは、大腸菌は30日間の治療期間中、ハリシンに対する耐性を一切獲得しなかったことを確認しました。対照的に、細菌は1〜3日以内に抗生物質シプロフロキサシンに対する耐性を獲得し始め、30日後には、実験開始時と比べてシプロフロキサシンに対して約200倍耐性になりました。
研究者らは、ヒトへの使用に向けた開発を目指し、製薬会社または非営利団体と連携して、ハリシンのさらなる研究を進める予定です。
最適化された分子
ハリシンを特定した後、研究者らは、ZINC15データベース（約15億種の化学化合物を収めたオンラインコレクション）から選ばれた1億を超える分子をスクリーニングするために、自身のモデルも使用しました。このスクリーニングは、わずか3日で完了し、既存の抗生物質とは構造が異なり、ヒトの細胞に対して無毒であると予測される23の候補を特定しました。
5種の細菌に対する実験室での試験において、研究者らは、分子のうち8種が抗菌活性を示し、そのうち2種は特に強力であることを確認しました。研究者らは現在、これらの分子をさらに試験するとともに、ZINC15データベースのさらに多くの分子をスクリーニングする予定です。
研究者らはまた、自身のモデルを用いて新たな抗生物質を設計し、既存の分子を最適化する予定です。例えば、特定の抗生物質が特定の細菌のみを標的とするような特徴を追加するようモデルを訓練することができ、それにより患者の消化管内にある有益な細菌を死滅させることを防げる可能性があります。
「この画期的な研究は、抗生物質の発見、ひいてはより広く創薬全般におけるパラダイムシフトを示すものです」と、本研究には関与していないTechnion（イスラエル工科大学）の生物学・コンピューター科学教授であるRoy Kishony氏は述べています。「in silicoスクリーニングにとどまらず、このアプローチにより、発見から、薬剤の改変や医薬化学による有効性および毒性の改善に至るまで、抗生物質開発のあらゆる段階で深層学習を利用できるようになるでしょう。」
