アロイス・アルツハイマーの理論、すなわち脳内に見られるアミロイドβタンパク質の不溶性の塊である老人斑がアルツハイマー病の原因であるという説は、彼の発見から9年以上を経た今も有効である。
しかし、この分野の研究者たちは、この理論では老人斑の存在が神経症状を必ずしも引き起こさない理由を説明できないと考えている。
また、これらの老人斑を減少させる薬剤を用いた臨床試験がおおむね失敗に終わっている理由も説明できないとしている。
研究者らは最近、遺伝的にアルツハイマー病になりやすい人々において、病気の進行にとって脳内の老人斑の量と、残存する可溶性アミロイドβ42の量のどちらがより重要であるかを調査した。
研究結果によれば、脳脊髄液（脳と脊髄の周囲を満たす液体）中のアミロイドβ42の濃度が高い人々は保護されており、研究期間中、認知機能が維持されていた。
研究者らによれば、これはアルツハイマー病や、パーキンソン病、運動ニューロン病などの他のタンパク質凝集病の治療における鍵となりうる。
1906年、精神科医であり神経解剖学者でもあったアロイス・アルツハイマーは、ドイツのテュービンゲンで開かれた精神科医の集会において、「大脳皮質における特異で重篤な疾患過程」を報告した。症例は50歳の女性で、記憶喪失、妄想、幻覚、攻撃性、混乱に苦しんでいたが、これらの症状はすべて、5年後に彼女が早すぎる死を迎えるまで悪化し続けた。
解剖の際、アルツハイマーは彼女の脳に特徴的な老人斑を認めた。これらの老人斑、すなわちアミロイドβタンパク質の塊は、今なおアルツハイマー病の原因と考えられている。
しかし、この理論には二つの大きな問題がある。第一に、記憶喪失などの神経症状がまったくないにもかかわらず、多くの被験者（高齢者でも）の脳に老人斑が存在する理由を説明できないことである。第二に、これらの老人斑を減少させる薬剤を用いた臨床試験は失敗に終わっており、最近の例外が一つあるが、それについては後ほど述べる。
アミロイドβタンパク質が老人斑（不溶性の塊）の形で蓄積すると、脳内で重要な機能を果たす本来の可溶性タンパク質が消費され、失われる。可溶性アミロイドβ（アミロイドβ42と呼ばれる）の減少が、患者の臨床転帰の悪化につながったことを示す研究もある。
ある最近の研究では、『Journal of Alzheimer’s Disease（アルツハイマー病ジャーナル）』に掲載された研究において、アルツハイマー病の進行にとってより重要なのは、脳内の老人斑の量か、残存するアミロイドβ42の量かを調査した。
この問いに答えるため、アルツハイマー病を発症する高いリスクをもたらす、まれな遺伝性遺伝子変異を有する人々のデータを調べた。参加者はDominantly Inherited Alzheimer Network（常染色体優性遺伝アルツハイマー病ネットワーク）のコホート研究から集められた。
その結果、アミロイドβ42（アミロイドβの機能的な形態）の減少は、老人斑（アミロイドβの不溶性の塊）の量よりも有害であることが分かった。
参加者の平均追跡期間は3年であり、脳脊髄液（脳と脊髄の周囲を満たす液体）中のアミロイドβ42の濃度が高い人々は保護されており、研究期間中、認知機能が維持されていたことが分かった。これは、アミロイドβ42が記憶と認知において重要な機能を果たすことを示した多くの研究とも一致する。
また、この研究は重要な意味を持つ。遺伝子変異を有し、アルツハイマー病を発症する人々を対象としたため、アミロイドβの老人斑が有害であるという考えを最も強く裏付ける証拠を提供すると考えられている集団を研究したからである。しかし、この集団においてさえ、脳脊髄液（CSF）中のアミロイドβ42のレベルが高い人々は、脳内の老人斑の量にかかわらず認知機能が正常に保たれていた。
また、まれな遺伝性のアルツハイマー病、例えば「大阪型」遺伝子変異やアーク型変異の保因者において、人々はアミロイドβ42のレベルが低く、検出可能な老人斑がないにもかかわらず認知症を発症しうることにも言及しておく価値がある。このことは、老人斑が認知症の原因ではなく、アミロイドβ42のレベルの低下が原因である可能性を示唆している。
世界経済フォーラムはアルツハイマー病への取り組みとして何を行っているのか？
レカネマブ――最近の例外
今回の研究結果は、アルツハイマー病の医薬品開発や臨床試験にどのような影響を与えるのか。最近のレカネマブ（老人斑を減らす抗体医薬品）を用いた試験まで、アルツハイマー病のすべての薬剤試験は失敗に終わっていた。
アミロイドβ42のレベルを減少させるよう設計された薬剤もあった。これは、正常なタンパク質のレベルを下げれば、患者の老人斑の蓄積が減るという理論的根拠に基づいていた。残念ながら、これらの薬剤は患者の状態を悪化させることが多かった。
レカネマブは、認知機能低下を抑制する効果が小さいものの有意にみられると、最近報告された。先行研究によれば、この薬剤は脳脊髄液中のアミロイドβ42のレベルを上昇させる。これは、正常なアミロイドタンパク質の増加が有益でありうるという、我々の仮説とも再び一致する。
レカネマブの試験結果が公表されれば、さらに多くのことが分かるだろう。現時点では、薬剤の製造元によるプレスリリースがあるのみである。
今後の試験では、アミロイドβ42のレベルに焦点を当て、その除去を目指すのではなく、レベルを増加させ正常値に回復させることが有益かどうかを検討することが重要になると考えている。これは、アミロイドβ42に類似したタンパク質、いわゆる「タンパク質類似体」を用いることで実現できる可能性があるが、それらは天然のものよりも凝集しにくい。
この活性タンパク質補充アプローチは、アルツハイマー病や、パーキンソン病、運動ニューロン病などの他のタンパク質凝集病に対する有望な新たな治療の道筋となる可能性がある。
