ジェームズ・ダグラスは1946年に研究を開始しました。この研究は、人間の健康を対象とした世界で最も長く継続している研究となっています。
Insight 46として知られるサブ研究では、最先端の画像診断技術とAI技術を用いて、脳の老化と認知症を調べています。
これまでの調査から、アルツハイマー病に関する4つの主要テーマが浮かび上がっており、それらは以下の記事で要約しています。
1946年3月、第二次世界大戦の終結からわずか数か月後の時期に、ジェームズ・ダグラスは、先駆的かつ画期的な研究に着手しました。同月の同じ週に生まれた5,362人の乳児を代表するサンプルに基づき、この研究は当初、出産費用と産科サービスの質および効率に関する一度限りの調査として始まりました。そこから、この研究は人間の生涯にわたる健康を対象とした、世界で最も長く継続している研究となりました。
医学研究会議全国健康・発達調査（NSHD、英国1946年出生コホートとも呼ばれます）は現在も続いており、この情報から、脳の働きやアルツハイマー病の発症を含め、健康について新たな理解を得ることができます。私たちはダグラスの研究を引き継ぐ機会に恵まれ、実際、今日でも彼が70年以上前から収集し始めたデータを使用しています。
2016年には、コホートの502人を対象とするサブ研究が、Insight 46として開始されました。この研究は、脳の老化と認知症、およびそれらに対するライフコースの影響を明らかにすることを目的としています。最先端の画像診断技術とAI技術を用いて、以来、私たちは彼らの脳を観察し続けています。
私たちの研究から、以下を含むいくつかの重要な知見が明らかになっています：
幼少期の認知機能は、70年後の認知能力と関連しています。
教育は機会を増やすだけでなく、後年の脳の健康と有意に関連しています。
中年期は、高血圧と心血管リスクが認知症のリスクに影響を及ぼしうる時期であるようです。
中年期の体重増加は多くの健康上の悪影響をもたらしますが、後年の体重減少は、場合によっては脳の健康が損なわれている兆候である可能性があります。
すべての始まり
しかし、研究が始まった当初、その任務は非常に具体的なものでした。第二次世界大戦後のインフラ再建を急いでいた英国政府は、人々が子どもを持つことをためらわせている要因が何かを明らかにしようとしました。全国の出生率は19世紀半ばから着実に低下しており、実際に少なくとも1920年代から懸念されていました。戦後の労働力を増やす必要性から、この目標はとりわけ緊急性の高いものとなりました。これは乳児死亡率、家族に対する関連支援の利用可能性と質、そして、それが母親と乳児の健康と生存をどの程度促進しているかという懸念とも関連していました。
これらの問題を調査するため、人口調査委員会と王立産科婦人科医会は、ダグラスを任命しました。ダグラスは公衆衛生に関心を持つ医師で、第二次世界大戦中の空襲が子どもの精神保健に及ぼす影響に関する研究で知られていました。ダグラスは保健訪問員を募集し、1946年3月の1週間に英国本土で出産したすべての母親に面接を行うことにしました。これは、どのような状況においても大きな成果ですが、戦争で打ちのめされ、なお食料、燃料、衣料の配給制が続いていた国においては、なおさらのことでした。
保健訪問員は13,687人の母親を見つけ、彼女らに医療・社会的ケアの経験とその費用（NHS設立の2年前のことです）、乳児の健康と生存、家族の状況について尋ねました。結果は『Maternity in Great Britain』という書籍にまとめられました。
結果から、保健訪問と地域の乳児ケアサービスの有益性が明らかになりました。また、貧しい家庭の乳児ほど健康状態が悪く、生存期間が短いこと、そして出産費用が収入に不釣り合いなほど重くのしかかっていることも分かりました。これは、コンピューターが利用可能になる何年も前のことだったため、情報は手作業で処理されました。これもまた驚くべき成果です。
著書『The Life Project』の中で、科学ジャーナリストのヘレン・ピアソンは、調査で尋ねられた質問のいくつかを引用しています。これらの質問から、当時の社会について多くのことが分かります。
この赤ちゃんを産んで寝ていた間、あなたの夫の世話は誰がしてくれましたか？
毎日の追加配給である牛乳1パイントを、全部受け取れましたか？
赤ちゃんのために、ベスト、おむつ、ペチコート、ベビーブーツ、ボンネット、ショール、ズロース、ゴム製シーツにいくら使いましたか？
ご自身のために、スモック、コルセット、ナイトドレス、ズロース、ブラジャーにいくら使いましたか？
戦後のベビーブームによって出生率の危機は緩和されましたが、ダグラスは、自身が発見した健康格差が持続しているかどうかを確認したいと考えました。調査をより管理しやすい規模にするため、追跡調査の対象として5,362人のサンプルが選ばれました。
英国には、こうした出生コホートが非常に豊富にあります。これらは約1世紀にわたり、世界から羨望の的となっています。NSHDに続き、年齢の若い順に並べると、1958年生まれの全国児童発達調査、1970年英国コホート調査、1989～90年生まれのNext Steps、ミレニアム・コホート調査、そして2020年代の子どもたちの調査があります。これらのコホートによって、その期間を通じてどの結果が一定であるかを確認できるようになります。また、希少な結果や特定の種類の遺伝子研究など、非常に大きな人数が必要な場合には、これらを組み合わせることもできます。
興味深いことに、1946年コホートと比べて、1958年コホートでは教育と日常的な読み書き能力・計算能力との関係がより強いようです。なぜでしょうか。おそらく、その間の12年間に政府が義務教育修了年齢を15歳から16歳に引き上げたためです。その後、何らかの資格を取得して学校を卒業する子どもの割合が大幅に増加しました。
ダグラスは、調査対象者に学校で認知能力検査を受けさせる手配をし、中流階級の家庭の子どもは、検査で同等以上の点数を取った労働者階級の家庭の子どもよりも、グラマースクールに進学する可能性が有意に高いことを示しました。これは、1959年の「才能の浪費」危機として知られる、継続中の政策上の懸念を反映していました。その危機は、1959年のCrowther reportで強調されています。
遡って推定することは不可能ですが、これらの認知機能の測定は非常に貴重であることが証明されました。その理由は、初期の決定要因（健康、成長、家庭環境など）の研究だけでなく、精神的老化の主要な予測因子としても重要だったからです。
1946年コホートの歴史は、血液検査、画像診断、遺伝学などの技術の変化によって区切られてきました。ウェアラブル機器や遠隔技術における最近の進歩、例えば活動量、心拍数、睡眠パターンを記録する腕時計などは、健康、認知機能、活動に関する新たな時代のデータを、驚くほど詳細に、そして家庭環境で収集できることを約束しています。これは、コホートが高齢化するにつれて、ますます重要になるでしょう。
毎年、参加者に誕生日カードを、過去1年間のコホートの主要な知見をまとめたニュースレターとともに送付しています。封筒に詰める作業を、長いテーブルを囲んでおしゃべりしながら行うのは、チームの楽しい恒例行事です。カードのデザインには、長年にわたる芸術的な好みの変化が反映されています。
わずかな変化の追跡
コホートのメンバーが30代半ばに達した頃、当時NSHDの所長だったマイク・ワズワースは、研究の焦点を身体と精神の健康に絞りました。特に、血圧、肺機能、身体能力、感情的症状など、一般集団におけるわずかな変化を示す指標に注目しました。このアプローチは、その後の所長であるダイアナ・クーとニッシュ・チャトルヴェディによって強化されました。
43歳の時点で認知機能が再度調べられ、記憶、集中力、精神的な処理速度など、低下しやすい能力により重点が置かれました。これらの測定は、身体および精神の健康に関する測定、ならびにそれらのライフコースの影響に関する測定と合わせて、私たちが脳の研究であるInsight 46を構築した基盤となっています。
私たちは二人とも研究参加者との対話に慣れているため、数字の背後には人間が存在することを決して忘れてはなりません。参加者が、質問、検査、医療機器、各種調査、採血、そして今では脳スキャンや、一部の人々には腰椎穿刺まで、どれほど多くのことを進んで引き受けてくれているかに、私たちは謙虚な気持ちにさせられます。
一方、私たちは、これらの人々について非常に多くのことを知る責任を負い、その匿名性を守り、問題を発見した際には注意義務を果たす必要があります。これにより、私たちは「未来の探偵」であるという感覚を抱き、先を見据えつつも、研究参加者の76年にわたる献身によってのみ可能となった道しるべに導かれています。
認知症とは何ですか？
認知症は「心がない状態」を意味する古い言葉ですが、今日では、食事の計画、請求書や薬の管理、家事など、日常生活の活動に支障をきたすほど深刻な、後天的（出生時には存在しない）かつ進行性の認知機能障害の症候群を指します。
認知機能障害が悪化すると、これらの活動はますます損なわれ、最終的には着替えや入浴などの基本的な自己管理にも支障をきたします。時には、うつ病、被害妄想、攻撃性、徘徊、睡眠覚醒サイクルの逆転を伴うこともあります。したがって、認知症は正常な加齢に伴って生じる軽度の認知機能の変化とは大きく異なります。
アルツハイマー病は、認知症の最も一般的な形態です。生物学的なレベルでは、重要なプロセスとして、脳内でベータアミロイドタンパク質が沈着することが挙げられます。これは神経細胞を取り囲む脂質の膜に由来するタンパク質です。化学的に粘着性があり、徐々に塊を形成して神経の機能を妨げ、炎症を引き起こします。これらの塊は、アルツハイマー病の患者の脳内で神経細胞の間に徐々に集積し、プラークとなります。プラークとは、ベータアミロイドタンパク質が硬く、不溶性の状態で蓄積したものです。
これらのプラークは、アルツハイマー病の初期に見られる顕微鏡レベルの特徴的な所見と考えられています。ただし、アミロイドプラーク自体は認知症を引き起こすには十分ではありません。認知症は、より下流で作用するとみられる別のタンパク質であるタウの蓄積とより密接に関連しており、タウは神経細胞内で線維状のもつれ（タングル）の形で凝集します。
これらのタンパク質が蓄積すると神経細胞の死を招き、それが脳の萎縮（萎縮症）につながりますが、これはMRI検査で確認できます。アルツハイマー型認知症の診断は依然として主に臨床的なものであり、記憶、言語、注意力、問題解決など、少なくとも2つの認知領域で時間とともに低下が見られることが必要です。現在の診断基準には、MRIやCTによる脳の画像検査、また場合によっては脊髄液検査や陽電子放出断層撮影（PET）などの検査も含まれます。PET検査は、生体の脳内における異常なタンパク質の沈着を視覚化し、定量化するために使用できます。Insight 46では、体内に注入されたトレーサーを使用しています。このトレーサーは脳に到達し、アミロイドがどこに蓄積しているかを示します。
アルツハイマー病は、認知症の多くの形態のうちの一つにすぎません。その他の原因には、異なるタンパク質の蓄積による他の神経変性疾患や、脳への血液供給が途絶える脳血管疾患（例えば、血管の狭窄、閉塞、出血によるもの）が含まれます。
Insight 46の始まり
私たちのチームの精神的老化研究プログラムとなる研究を立ち上げる過程で、NSHD参加者の脳をスキャンすることは、新たで刺激的な方向性となると認識しました。
ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン神経学研究所の認知症研究センターでの以前の研究では、次のことが明らかになっていました。希少な遺伝性アルツハイマー病の患者のMRI検査では、症状が現れる前に過剰な脳の萎縮が起きていました。
さらに、UCLは英国で初めて、MRIとPETを同時に測定できるスキャナーを導入していました。NSHD参加者は70歳に近づき、まだ比較的健康であったため、刺激的な可能性が生まれました。両チームが力を合わせ、非常に豊かなライフコースデータと最先端のスキャン技術を組み合わせて、出生コホートにおいて症状が現れる前に生じる脳の変化を調べることができるのです。これは、これまで一度も行われたことのないことでした。
しかし、私たちの期待とともに不安もありました。研究参加者は、心臓、血管、骨をスキャンするための研究クリニックに通っていました。今度はロンドンに来て、放射性トレーサーを注射され、その後1時間スキャナーの中で横になる必要があるのでしょうか。これを確かめるため、私たちはフォーカスグループの専門家を雇い、参加者とのセッションを実施しました。以下は、その際の参加者のフィードバックの一部です：
あなたたちは私たちの心臓や骨は検査するのに、なぜ脳は検査しないのですか？
私は、アルツハイマー病や認知症の発症を抑えたり減らしたりするためにできることは何であれ、絶対に110％支持します。
今こうして話すだけでも、気持ちが楽になりました。怖くなくなってきました…
そこで、この研究が実現可能であるとより確信できたので、誰を招待するかを決める必要がありました。当時、英国本土には約3,000人の参加者が点在していました。脳の微細な変化とその影響を研究するには、500人のサンプルが理想的であり、それが実現可能であると算出しました。1日2人を3日間週に見ることができれば、年間250人を見ることができ、5年間の期間内に全員を2回見ることができるでしょう。
以前にクリニックに来たことがある人は、ロンドンへの移動、一泊、そしてUCLの臨床研究ラボでの一日の滞在をいとわないだろうと考えました。閉所恐怖症や金属インプラントなど、スキャンを受けるべきでない理由がないことを慎重に確認しました。その後、交通手段とホテルの手配、予想される内容の詳細、さらには地元の観光スポットや施設のパンフレットを同封して招待状を送付しました。
参加に同意した人々は、さまざまな異なる評価を受けました。これには、臨床面接、採血、1時間の認知機能検査、身体および神経学的検査、聴覚、視覚、嗅覚の検査が含まれました。最後に、スキャナーへの訪問がありました。
採血の検査結果が処理され、MRIスキャンが専門家によって確認されると、臨床的に問題のある点が特定された場合は、参加者とかかりつけ医にフィードバックされ、必要に応じて助言が行われます。
研究が進むにつれ、参加者からのフィードバックや密接な連携を経て、心機能の詳細な評価を含め、さらなる検査を追加しました。また、腰椎穿刺（約30％の人が同意しています）を提供し、スマートウォッチを使用して活動量と睡眠を監視しています。
ジャーナリストのデービッド・ワードはNSHDの参加者です。私たちは参加者の匿名性を強く守っていますが、デービッドは常に自分の身元を明らかにすることに前向きで、感動的な文章を書き76年間研究対象となることがどのようなものかについて書いています。「それは学校時代も私を追いかけ、私の脳を検査し、発達を確認し、教育の進捗を追跡しました。大学でも私に付き添い、1967年の最終試験の直前に気胸でほとんど死にかけたことを記録し、その後、結婚して父親になり、新しい仕事を求めて国中を転々としたことも記録しました。」
私は、地球上で最もよく研究された人々の一人と評されていることを、誇りに思っています。また、生まれた時に持っていたベビーブーツが何足だったかから、現在の記憶の状態に至るまで、私に関する情報が少なくとも8冊の書籍と700の他の出版物に掲載されていることを、ひそかに誇りに思っています。
私の衰えつつある脳は、ほぼ1日かかる厳格な一連の認知機能検査を2回受けました。しかし、記憶を奮い起こし、脳の両半球を協力させようと苦労していたとき、私はアルツハイマー協会が主催する「Singing for the Brain」の定期的なセッションで出会う人々のことを思い出しました。これらの検査とそこから得られたデータは、いずれ私たち全員を怖がらせるこの病気の進行を食い止めることに、ほんのわずかでも貢献するかもしれません。
これまでに何が分かっているでしょうか？
これまでに行った膨大な研究結果をすべて網羅することはできません。しかし、私たちの調査は、いくつかの主要なテーマを浮き彫りにしています。
1. アミロイドの蓄積は症状が現れる前に始まる
私たちは次のことを発見しました。コホートの「認知機能が正常」とされる人々のうち、約18％が、アルツハイマー病の患者に見られるようなアミロイドPET検査の所見を示しました。これは、他の研究で、症状のない世界中の人々について示された結果とも一致しています。これらの人々は、認知機能の鋭敏な検査で成績がわずかに低く、脳の萎縮もわずかに増加していました。
アミロイドの頻度に関するこの発見の意義は不明確であるため、一部のMRI所見とは異なり、私たちのプロトコルと同意手続きでは、結果を参加者に提供していません。しかしながら、これらの人々は将来、認知機能障害を発症するリスクが高いと考えており、今後数年間、これを注意深く監視する予定です。
2. 小児期の認知機能検査は、人生後半の脳機能を示す
私たちは次のことを発見しました。小児期に評価された認知機能は、約60年後の認知機能を予測しました。これは、コホート全体に関する以前の研究結果とも一致しており、認知能力の一部の側面は生涯にわたって安定していることを示唆しています。これは重要な意味を持ちます。認知機能は単に心だけの問題ではなく、日常生活のスキルを形作り、生活の質を支え、最終的には私たちの寿命を予測するからです。
しかし、認知能力の水準は、改善される可能性があります。同じ報告書の中では、中年期の教育と職業が、小児期の認知スコアを考慮した後も、その後の認知機能を予測したことが示されています。コホート全体でも同様の結果が見られました。これは、教育は単にIQの指標にすぎないという、今でも時折唱えられる古い主張に反論するものです。言い換えれば、小児期の認知能力に関係なく、教育の水準や職業の種類は、人生後半の認知能力に好ましい影響を与えることができるのです。
また、これは教育が機会を増やすだけでなく、脳の健康に重大な影響を及ぼすことも強調しています。
3. 早期の心臓の健康診断の重要性
Insight 46からの最初の出版物のいくつかは、高く、上昇している血圧が、40代、場合によっては30代の人々において、脳容積の減少を予測することを示しました。これの考えられる仕組みはいくつかあり、その中には、高血圧による微細構造の損傷や、脳の小血管の損傷がより多く存在することが含まれます。後者は、脳の脆弱性の指標と考えられており、脳卒中、認知症、うつ病、運動機能の低下、死亡のリスクを高めます。
同様の結果は、血圧、降圧薬の使用、糖尿病、喫煙、高体重を含む指標を用いた、心臓の健康全般に関しても見られました。逆に、後年の血圧低下は、場合によっては脳の健康状態が不良であることの指標となる可能性があります。
同様の知見は体重にも当てはまる可能性があります。追跡分析では、体重の減少が、スキャンの前の2年間において、アミロイドを予測することが分かりました。
これらの知見は公衆衛生に重大な意味を持ち、特に血圧の定期的なチェックは、一般に推奨されているよりもはるかに若い年齢、おそらく40歳頃またはそれ以前から始める必要があることを示唆しています。
4. アルツハイマー病の血液検査
ほとんどの専門家は、アルツハイマー病の新薬は、病気の初期に服用した場合に最大の効果が得られる可能性が高いことに同意するでしょう。認知機能の低下の発症を予防することは、既に始まった記憶の低下を遅らせたり止めようとしたりするよりも明らかに望ましいものです。Insight 46で実施している高額なPET検査が、集団全体をスクリーニングできる可能性は低いため、代わりに血液検査を開発することに大きな関心が寄せられています。
100万兆リットルの水に溶けた1グラムの塩を検出できるほど感度の高い最先端の手法を用いて、私たちは示すことができました、血液マーカーが約85％の精度で脳内のアミロイドを検出できることです。私たちは現在、アミロイドをさらに良く検出し、さらに低コストと思われる新しい血液検査を複数検討しています。
新薬の可能性脳からアミロイドを除去できる治療法が存在することは、アミロイド病理を早期に、低コストで、大規模に特定するための取り組みを一層強化する理由となります。
NSHDコホート全体を対象とした研究では、認知機能と複数の身体機能との間に複雑な関係があることも示されています。その身体機能には、肺、骨、および腎臓が含まれます。これは、脳とこれらの臓器との間で共通する生物学的機構を反映している可能性が高いと考えられます。現在、これらの知見が、Insight 46で実施している脳の健康指標とどのように関連するかを検討しています。認知機能とうつ病の関係にも同様の「共通原因」の構図が当てはまり、現在、うつ病が脳とどのように関係するかを調べているところです。
一方で、喫煙、身体活動、健康的な食生活などの健康関連行動は、認知機能を実際に予測するように見えます（喫煙は負の、運動と食生活は正の予測因子です）。
これまでは健康問題の予測に重点を置いてきましたが、レジリエンス（回復力）を理解することも同じくらい重要です。遺伝や人生における特定の不利な条件によってリスクがあると見なされるにもかかわらず、一部の人々がこうした問題を乗り越えたり、完全に回避したりできるのはなぜでしょうか。それは単なる幸運によるものなのでしょうか。しかし、幸運とは、言うまでもなく、何かがわかっていないことを別の言葉で言い表したものにすぎません。
アルツハイマー病を予測する要因の解明
ここで退職について考えてみたいと思います。退職は、人生において最も顕著な移行期の一つです。それにもかかわらず、退職が加齢、特に精神的な加齢に及ぼす影響について、私たちが驚くほど知っていることは少ないのが現状です。仕事は、身体活動、知的刺激、収入の安定、社会における役割、日々の生活の構造など、脳の健康を支える日常的な要素の多くをもたらしています。退職後にこれらを維持または代替する方法を見つけなければ、それらを失うリスクがあります。
NSHDは、ライフコース型の研究デザインを備えているため、脳の健康を含む様々な健康アウトカムに対する退職の影響を調査する理想的な機会を提供しています。近い将来、この点について報告できることを期待しています。
しかし、Insight 46が果たし得る最も重要な貢献は、高齢者における障害や要介護の主要な原因の一つであるアルツハイマー病を予測する要因を明らかにすることかもしれません。76歳という年齢では、このコホート研究はこの側面を検討するにはまだ比較的若い段階にあります。しかし、参加者が加齢を続けるにつれ、アルツハイマー病は必然的により一般的になるでしょう。
実際、一部の研究では、85歳代半ばを超えて生存した場合、この疾患を発症する確率が30%を超えると示唆されています。こうしたオッズを下げるためには、ライフコース全体を振り返り、どこで介入するのが最も効果的かを見極める必要があります。教育や余暇活動、心臓の健康、退職後の生活の質の維持についてはすでに言及しました。しかし、NSHDが提供する豊富な情報は、まだ想定されていない可能性を切り開くでしょう。
したがって、これらの目標を達成するためには、NSHDとInsight 46を継続させる必要があります。脳の詳細な調査を受ける研究参加者の数を1,000人に増やすための新たな評価の段階にすでに着手しています。私たちは、これらを一般的な健康と脳の健康について、ゆりかごから墓場まで継続的に追跡する世界初の研究にしたいと考えています。私たちの目標は、私たち自身が退職した後も他者が完成させられる、人生全体を網羅するモデルを構築し続けることです。
これは今後の研究仮説を導く道しるべであると同時に、新たで未知の刺激的な方向へ進むことも可能にするでしょう。
しかし、脳内で何が起きているかを本当に知る唯一の方法は、死後に脳を調べることです。すでにInsight 46の参加者の3分の1以上が死後の脳提供に登録していることに、私たちは深く感謝しています。
NSHDのライフコースは、いずれ私たち全員と同様に終わりを迎えるでしょう。しかし、それが決して終わりを意味するわけではありません。英国の様々な出生コホートから今後も流れ続ける豊富なデータと証拠のおかげで、研究は続いていくのです。
今後の評価を計画する一方で、1946年の参加者がすでに提供してくれた素晴らしい情報を振り返っています。そうする中で、ジェームズ・ダグラスが、出産費用に関する自身の研究が今どこまで来ているかを見ることができたなら、どう思うだろうかと想像せずにはいられません。研究開始から76年が経過した今もなお、その研究は続いています。
