複数の遺伝性疾患が、知的障害や自閉症を引き起こします。歴史的に、こうした遺伝性脳疾患は治療できないと考えられてきました。しかし近年、神経科学者たちは動物モデルを用いて、これらの遺伝子変異による衰弱をもたらす影響を逆転させられることを示してきました。それでも、異なる遺伝子変異が共通の生理学的プロセスを乱すのかという疑問は残っていました。そうであれば、自閉症と知的障害のある遺伝的原因の一つに対して開発された治療法が、ほかの多くの原因にも有効かもしれません。
本日、オンライン版に掲載された Nature Neuroscienceの論文で、MITのピカワー学習・記憶研究所に所属する神経科学のピカワー教授、マーク・ベアが率いる研究チームは、自閉症と知的障害の非常に異なる二つの遺伝的原因がシナプスにおけるタンパク質合成を乱すこと、また一方の疾患向けに開発された治療法がもう一方の疾患で認知機能上の利益をもたらしたことを示しました。研究は、ポスドク研究員で筆頭著者のディ・ティエン、大学院生のローラ・ストッペル、研究員のアーノルド・ヘイネンが、コールド・スプリング・ハーバー研究所およびロシュ・ファーマシューティカルズの科学者らと協力して実施しました。
脆弱X症候群の役割を研究する
知的障害や自閉症の遺伝性原因の一つに脆弱X症候群があります。これは、X染色体上のFMR1と呼ばれる単一の遺伝子が、脳の発達中にオフになることで生じます。脆弱X症候群はまれで、約4,000人に1人が罹患します。脆弱X症候群のマウスモデルを用いた先行研究で、ベアらはこの遺伝子の喪失によって、ニューロン間の情報伝達を担う特殊な部位であるシナプスにおけるタンパク質合成が過剰になることを発見しました。
特に注目すべきことに、彼らはこのタンパク質合成が、mGluR5と呼ばれるグルタミン酸受容体の下流で、神経伝達物質グルタミン酸によって促進されることを見いだしました。この知見から、mGluR理論と呼ばれる考えが生まれました。すなわち、mGluR5の活性化の下流でタンパク質合成が過剰になることが、脆弱X症候群の精神医学的・神経学的症状の多くを引き起こすというものです。ベアの研究室はマウスでこの考えを検証し、mGluR5を阻害するとタンパク質合成の均衡が回復し、動物モデルに見られる多くの異常が逆転することを確認しました。
異なる遺伝子、同じ結果
自閉症と知的障害のもう一つの原因は、ヒトの16番染色体上にある一連の遺伝子の喪失で、16p11.2微小欠失と呼ばれます。影響を受ける27個の遺伝子のうちいくつかはタンパク質合成の調節に関与しているため、ベアらは16p11.2微小欠失症候群と脆弱X症候群が、同じようにシナプスに影響を与えるのかどうかを調べようと考えました。この問いに答えるため、研究者らはコールド・スプリング・ハーバー研究所のアレア・ミルズが作製した、16p11.2微小欠失のマウスモデルを使用しました。
MITのチームは、電気生理学的、生化学的、行動学的な分析を用いて、この16p11.2マウスを、脆弱Xマウスで既に確立していた知見と比較しました。実際、記憶形成に重要な脳の部位である海馬で、シナプスのタンパク質合成が乱れていました。さらに、これらのマウスの記憶を検査したところ、脆弱X症候群と同様の深刻な障害があることが分かりました。
発症後の脳機能を回復させる
こうした知見を受け、MITの研究者らは、脆弱Xマウスで効果のあったのと同じ方法で、16p11.2マウスの記憶機能を改善しようと試みました。ロタール・リンデマン率いるロシュの科学者チームが提供したmGluR5阻害薬による治療は、これらのマウスの認知機能を大幅に改善しました。とりわけ重要なのは、この効果が、出生後かなり経ってから開始した1か月間の治療で得られたことです。ベアによれば、その示唆するところは、「脳の発達初期の変化がもたらす難治性の結果だとこれまで考えられていたこの疾患の認知面の症状の一部は、実際にはシナプスのシグナル伝達に継続的に生じる変化によって起こり、薬剤で是正できる可能性がある」ということです。
現在の研究によれば、100を大きく上回る種類の異なる遺伝子変異が、知的障害や自閉症として現れる可能性があります。今回の知見は希望をもたらすものです。影響を受けた人々の認知機能や行動を改善するために薬物療法が有効かもしれないことだけでなく、一つの遺伝的原因に対して開発された治療法が、より広くほかの多くの原因にも適用できる可能性を示しているためです。
本研究は、ハワード・ヒューズ医学研究所、米国国立精神衛生研究所、シモンズ財団、MITのシモンズ社会脳センター、および米国国立小児保健・人間発達研究所から一部支援を受けました。
本記事は MIT Newsとの協力により掲載されています。掲載は、世界経済フォーラムが見解を支持することを意味するものではありません。
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著者：マーク・ベアは、MITの脳・認知科学部門にあるピカワー学習・記憶研究所で、神経科学のピカワー教授に任命されました。
画像：脳のさまざまな部位を示す頭部の骨相学模型が、2012年3月27日、ロンドンのウェルカム・コレクションで開催された展示会で見られる。ロイター／クリス・ヘルグレン。
