デューク大学の研究によると、臨床的なうつ病との関連が指摘されている重要な脳内化学物質であるセロトニンを遺伝的に欠くマウスは、今週『米国科学アカデミー紀要』に掲載された研究で、正常な同腹仔よりも社会的ストレス要因に弱いことが示された。
ストレスにさらされた後、セロトニン欠乏マウスは、隣接する神経細胞間のセロトニン伝達を高めることで作用する標準的な抗うつ薬、フルオキセチン（プロザック）にも反応しなかった。
この新たな結果は、現在市場で最も一般的な抗うつ薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）による治療に反応しないように見えるうつ病患者がいる理由の解明に役立つ可能性がある。また、この研究結果は、治療抵抗性うつ病に対して検討できる複数の治療戦略の可能性も示している。
「今回の結果は非常に興味深いものです。セロトニン欠乏を遺伝的に定義した動物モデルにおいて、低セロトニン状態が心理社会的ストレスに応じたうつ病の発症に寄与する要因となり得ること、そしてSSRIがうつ病の症状を緩和できない事態につながり得ることを示したからです」と、筆頭著者のマーク・キャロン氏は述べた。同氏はデューク大学医学部のジェームズ・B・デューク細胞生物学教授であり、デューク脳科学研究所のメンバーでもある。
うつ病の正確な原因は明らかになっていない。科学者たちは従来、脳内のセロトニン低下がうつ病を引き起こす可能性があると考えてきたが、この考えを直接検証するのは難しく、近年、議論が高まっている。一方で研究者たちは、うつ病を引き起こしたり悪化させたりする多くの環境要因、とりわけストレスへの理解を深めてきた。
今回の研究では、脳内のセロトニン量が正常値のわずか20～40%であるTph2KIと呼ばれるトランスジェニックマウス系統を研究者が用いた。このマウスは、大うつ病の少数の患者グループで初めて特定された、極めてまれな変異を持つ。
キャロン氏の研究グループは、Tph2KIマウスがさまざまな種類のストレスにどう反応するかを研究してきた。これまでに、セロトニン欠乏は一部の種類のストレスに対する感受性には影響するが、他の種類には影響しないことを示しており、低セロトニン状態が精神疾患にどう寄与するかを理解するうえで意味を持つ可能性がある。
今回の研究では、キャロン氏の研究グループの博士研究員で筆頭著者のベンジャミン・サックス氏が、心理社会的ストレスの一種である社会的敗北ストレスに対するマウスの反応を調べた。
研究チームは、攻撃的な見知らぬマウスと各個体を毎日短時間、7～10日間同居させてマウスにストレスを与えた。その後、試験対象のマウスが見知らぬマウスとの交流を避けるかどうかを調べた。これはうつ病に似た行動である。
1週間の社会的ストレスでは正常なマウスにうつ病の兆候は現れなかったが、セロトニン欠乏マウスには現れた。ストレスにさらす期間を長くすると、両群ともにうつ病に似た行動を示した。
次に研究者らは、ストレスにさらした後、プロザックを3週間投与すると正常なマウスではうつ病に似た症状が緩和されたが、変異マウスでは緩和されなかったことを確認した。
プロザックなどのSSRIは、細胞がセロトニンを再取り込みする働きを阻害することで作用します。そのため、もともとセロトニン量が異常に少ない動物では、これらの薬の効果が低くなるのは理にかなっています」とキャロン氏は述べた。
いくつかの症例研究では、外側手綱核と呼ばれる脳領域を標的にすることで、治療抵抗性うつ病の緩和に役立つ可能性が示唆されている。この領域は、報酬がないときに神経細胞が活動するため、脳の「罰」の領域として知られている。また科学者たちは、外側手綱核の過活動がうつ病を引き起こす可能性があると考えている。
今回の研究でキャロン氏のグループは、デザイナー薬剤と受容体（DREADD、「デザイナー薬剤によってのみ活性化されるデザイナー受容体」の略）を使って外側手綱核を標的にした。これにより、生きた動物の特定の神経細胞の活動を制御できる。外側手綱核の神経細胞を抑制すると、セロトニン欠乏マウスの社会的回避行動が逆転したことが分かった。
DREADDは人間への使用には適していませんが、外側手綱核を標的とする薬剤を使って動物のうつ病に似た行動を緩和できることを示すのは、「重要な第一歩です」とサックス氏は述べた。
「次の段階は、より優れた治療効果が期待できる、比較的侵襲性の低い方法でこの脳領域の活動をどう抑えられるかを解明することです」とサックス氏は付け加えた。
新たな治療法の可能性を示すもう一つの手がかりは、変異マウスと正常マウスの脳の生化学的比較から得られた。研究者らは、社会的ストレス要因によって正常マウスではシグナル分子β-カテニンが脳内で産生される場所が変わるようだが、Tph2KIマウスでは変化しないことを見いだした。
他の証拠と合わせると、今回の新たな知見は、セロトニン欠乏がβ-カテニンを含む、回復力に関与する可能性のある重要な分子経路を阻害することを示唆している。
「β-カテニンの上流と下流の両方にあるものを特定できれば、この経路を活性化し、回復力を高める有望な創薬標的を見つけられるかもしれません」とサックス氏は述べた。
この記事は、 Duke Todayとの共同制作で掲載されています。掲載は、世界経済フォーラムが見解を支持することを意味するものではありません。
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著者：カール・ベイツはDuke Todayに記事を執筆している。
画像：ブリティッシュコロンビア州バンクーバーで、寒い朝の霜が降りた2月の交通シェルターのガラスに、バスを待つ人々の熱の跡が残っている。ロイター／アンディ・クラーク
