MITの研究者は、機械学習を活用して、疾患を引き起こすタンパク質に結合し、その機能を変化させることができる医薬品様分子の探索を効率化している。
研究チームは、分子構造の2次元グラフのみに基づいて、分子の3D構造を予測する深層学習モデルを開発した。
同チームのシステムであるGeoMolは、分子をわずか数秒で処理し、他の機械学習モデルよりも高い性能を示す。
効果的な新薬の発見を目指す科学者は、疾患を引き起こすタンパク質に結合し、その機能を変化させることができる医薬品様分子を探索している。分子がタンパク質の特定の表面にどのように結合するかを理解するには、その分子の3D構造を把握することが極めて重要である。
しかし、1つの分子は数千通りもの異なる形に折りたたまれうるため、その構造を実験的に解明する作業は、分子の干し草の山から針を探すようなものであり、時間と費用がかかるプロセスとなっている。
MITの研究者は、この複雑な作業を効率化するために機械学習を活用している。研究チームは、分子の構造の2次元グラフのみに基づいて、分子の3D構造を予測する深層学習モデルを開発した。分子は通常、小さなグラフとして表現される。
同チームのシステムであるGeoMolは、分子をわずか数秒で処理し、いくつかの商用手法を含む他の機械学習モデルよりも高い性能を示す。コンピューター科学・人工知能研究所（CSAIL）のポスドク研究員で、本論文の共同筆頭著者であるOctavian-Eugen Ganea氏によると、GeoMolは、実験室での試験が必要な分子の数を絞り込むことで、製薬企業による創薬プロセスの加速に役立つ可能性がある。
「これらの構造が3次元空間でどのように動くかを考えると、実際に柔軟なのは分子のうち、回転可能な結合と呼ばれるごく一部の部分だけです。私たちの研究の重要な革新の1つは、化学エンジニアのように、立体配座の柔軟性をモデル化して考えている点です。本質的には、構造内における回転可能な結合の潜在的な分布を予測しようとしているのです」と、化学工学科の大学院生であり、本論文の共同筆頭著者であるLagnajit Pattanaik氏は述べる。
その他の著者は、化学工学のHenri Slezynger Career Development Assistant Professorを務めるConnor W. Coley氏、CSAILにおいてAIと健康分野を担当する工学部のSchool of Engineering Distinguished ProfessorであるRegina Barzilay氏、化学工学のWarren K. Lewis ProfessorであるKlavs F. Jensen氏、化学工学のHoyt C. Hottel ProfessorであるWilliam H. Green氏、そして責任著者であり、CSAILの電気工学のThomas Siebel Professor、データ・システム・社会研究所の会員でもあるTommi S. Jaakkola氏である。本研究は今週、神経情報処理システムに関する国際会議（Conference on Neural Information Processing Systems）で発表される予定である。
分子のマッピング
分子グラフにおいて、分子の個々の原子はノードとして表され、それらを結ぶ化学結合はエッジとして表される。
GeoMolは、グラフ上での処理に特化して設計された、深層学習における最新のツールであるメッセージパッシング・ニューラルネットワークを活用している。研究チームは、分子の幾何構造の特定の要素を予測するために、メッセージパッシング・ニューラルネットワークを改良した。
分子グラフが与えられると、GeoMolはまず原子間の化学結合の長さと、個々の結合の角度を予測する。原子がどのように配置され、接続されているかによって、どの結合が回転しうるかが決まる。
次にGeoMolは、各原子の局所的な近傍構造を個別に予測し、ねじれ角を計算した上でそれらを位置合わせすることで、回転可能な結合の隣接ペアを組み立てる。ねじれ角は、連結された3つの区間の動きを決定するものであり、この場合は4つの原子を結ぶ3つの化学結合の動きを意味する。
「ここでは、回転可能な結合は非常に広範囲の値をとりうる。そのため、これらのメッセージパッシング・ニューラルネットワークを用いることで、その予測に影響を与える局所的および大域的な環境の多くを捉えることができる。回転可能な結合は複数の値をとりうるため、予測がその基礎となる分布を反映できるようにしたいと考えている」とPattanaik氏は述べる。
既存の課題の克服
分子の3D構造を予測する上での大きな課題の1つは、キラリティーをモデル化することである。キラル分子は、手の左右のように、その鏡像と重ね合わせることができない（手をどのように回転させても、両者の特徴が正確に一致することはない）。分子がキラルである場合、その鏡像は環境と同じようには相互作用しない。
このため、医薬品がタンパク質と誤った形で相互作用し、危険な副作用を引き起こす可能性がある。Ganea氏によると、現在の機械学習手法では、キラリティーが正しく識別されるよう、長く複雑な最適化プロセスを伴うことが多い。
GeoMolは各結合の3D構造を個別に決定するため、予測プロセスの中でキラリティーを明示的に定義し、事後的な最適化の必要性をなくしている。
これらの予測を実行した後、GeoMolは分子について、起こりうる3D構造の一連の候補を出力する。
「現在、私たちのモデルを、特定のタンパク質表面への結合を予測するモデルとエンドツーエンドで接続することができます。私たちのモデルは別個のパイプラインではありません。他の深層学習モデルとの統合も非常に容易です」とGanea氏は述べる。
「超高速」モデル
研究チームは、分子のデータセットと、それらがとりうる起こりうる3D形状のデータを用いてモデルを検証した。このデータセットは、工学部のJeffrey Cheah Career Development ChairであるRafael Gomez-Bombarelli氏と、大学院生のSimon Axelrod氏によって作成された。
研究チームは、機械学習モデルやその他の手法と比較して、モデルがこれらの起こりうる3D構造のうちどれだけを捉えられたかを評価した。
ほぼすべてのケースにおいて、GeoMolは試験したすべての指標で他のモデルを上回った。
「私たちのモデルは超高速であることがわかり、それを確認できたことは非常に刺激的でした。さらに重要なのは、回転可能な結合を増やすと、これらのアルゴリズムは大幅に遅くなると予想されることです。しかし、実際にはそのようなことはほとんど見られませんでした。処理速度は回転可能な結合の数に応じて適切に拡張されます。これは、特にタンパク質内部の3D構造を迅速に予測しようとする用途において、今後こうした種類のモデルを活用する上で有望です」とPattanaik氏は述べる。
今後、研究チームは、GeoMolをハイスループット仮想スクリーニングの分野に応用することを目指している。これは、特定のタンパク質と相互作用する低分子構造を決定するためにモデルを用いるものである。また、追加の学習データを用いてGeoMolを改良し続け、柔軟な結合を多く持つ長い分子の構造をより効果的に予測できるようにすることも計画している。
「立体配座解析は、コンピューター支援医薬品設計における数多くの課題の重要な構成要素であり、創薬における機械学習手法を進展させる上でも重要な要素です」と、Relay TherapeuticsのComputation担当シニア・バイス・プレジデントであるPat Walters氏は述べる。同氏は本研究には関与していない。「この分野で継続的に進歩が続いていることを嬉しく思い、この分野のより広範な知見の発展に貢献してくれたMITに感謝します」。
本研究は、Machine Learning for Pharmaceutical Discovery and Synthesis コンソーシアムの支援を受けた。
