ケニア西部の大地溝帯を見渡す丘の中腹に、2つの墓がある。一方は数年前に建てられたもので、青々とした葉を雲ひとつない空へ伸ばす茂みが生い茂っている。もう一方は、掘りたての粗い赤土の上に白い木製の十字架が立つ墓だ。そこは、4年以内に相次いで亡くなったエミリーの両親が眠る場所である。
まだ若い女性のエミリーは今、イテン近郊にある家族の農村の住まいを切り盛りしている。イテンは長距離走選手を数多く輩出し、モ・ファラーのトレーニングキャンプも受け入れてきた町だ。市街地の広がりを抜けて丘陵地帯へ車を走らせると、道路脇の道を猛烈な勢いで走る、驚くほど鍛えられた選手たちが、いつまでも続くかのように目の前を通り過ぎていく。
到着したとき、エミリーは昼食の支度で忙しかった。台所は伝統的な造りの小さな泥造りの小屋で、屋根はわらぶきだ。住まいを構成するほかの建物と同じような造りで、開け放した火から煙が戸口へ流れ出し、その近くでは鶏が土をかいている。のどかな光景に見えるが、このあたりには人々の命を奪うものが潜んでおり、私たちはその正体を突き止めに来た。
その脅威とは、食道扁平上皮がんだ。食道の内側を覆う細胞から発生する食道がんの、主な2種類のうちの一つである。60年以上前、南アフリカのトランスカイ地域で働いていた医師が、1940年代以前にはほとんど見られなかったこの病気で亡くなる人が異常に多いことに気づき、患者数が急増し始めた。気づいたのは、この病気で亡くなる人が異常に多いことだった。1940年代以前にはほとんど見られなかった病気である。
アフリカの状況は、今も改善していないようだ。世界全体では、毎年10万人あたり平均5.9人が食道がんを発症する。東アフリカではこの数値が10万人あたり9.7人に上がる。ケニアでは10万人あたり18人、マラウイではさらに多く10万人あたり24人で、食道がんは両国で最も多いがんの一つとなっている。
しかし、何十年にもわたって調査が続けられてきたにもかかわらず、こうしたがん多発地域の原因は、いまだによく分かっていない。
こうした現象が起きているのは東アフリカだけではない。イランのゴレスターン州は世界でも有数の発症率を示し、中国中北部の河南省やブラジル南部など、多様な地域にも患者が集中する場所がある。一方、隣国コロンビアでは比較的まれだ。
世界のほかの地域にも、それぞれ特有のがんの問題がある。スロバキアとデンマークでは大腸がんの発症率が異様に高い一方、肝臓がんは少ない。チェコでは、隣国オーストリアやポーランドに比べ、腎臓がんや膵臓がんにかかる人が多い。
こうした違いは遺伝する遺伝的変異によるものなのか、それとも生活習慣に関係しているのか。環境中に未知の発がん物質が潜んでいるのだろうか。あるいは、その3つが少しずつ関係しているのだろうか。世界各地でがんの発症率が大きく異なる謎に、精鋭の調査チームが挑んでいる。
チームを率いるのは、英国ケンブリッジ近郊にあるウェルカム・サンガー研究所の所長、マイク・ストラットンだ。同研究所はDNAシーケンシングと解析において、世界最大級の研究機関である。フランス・リヨンにある国際がん研究機関（IARC）のポール・ブレナンや、英国と米国の研究チームとともに、ストラットンはがん研究で最も強力な調査隊を結成した。それが、次の名で知られるプロジェクトだ。がんの変異地図。
ストラットンとチームは、がん細胞のDNAを深く調べ、さまざまながんの原因物質や過程が残した固有の変異シグネチャーを探している。
「がんを引き起こす曝露の痕跡を検出できるという考えに、20年か30年前から関心を持ってきました」とストラットンは説明する。「変異シグネチャーとは、変異を生じさせる過程によって残される変異のパターンにすぎません。その過程には、細胞を紫外線やたばこの煙にさらすことから、内因性の過程まで、あらゆるものが含まれます。」
「がんの変異地図」チームは、5大陸で5種類のがんを患う5,000人を募り、数千の腫瘍からDNAを抽出・分析して、変異シグネチャーの巨大なデータベースを構築している。インターポールの国際指紋データベースのようなもので、世界各地のがんとその原因を照合することを目指す。
これは、英国がん研究機関が資金を提供する意欲的な2,000万ポンド規模のプロジェクトだ。グランド・チャレンジの一環であり、IARCの国際的な研究ネットワークと、サンガー研究所が持つ大規模なDNAシーケンシング能力があって初めて実現する。その成果は、何千人もの命を救う可能性を秘めている。
がんの本質は、DNAの病気である。ヒトゲノムには約20,000個の遺伝子が含まれている。染色体と呼ばれる長いDNA鎖に記録された生物学的な指示書であり、細胞がいつ成長・増殖するか、体内でどんな役割を担うか、さらにはいつ死ぬかまでを伝えている。
DNAは、塩基と呼ばれる4種類の化学的な構成要素からできており、それらが無数の組み合わせで連なっている。遺伝子内の情報を伝えるのは、アデニン（A）、チミン（T）、グアニン（G）、シトシン（C）という塩基の並び順だ。分子のアルファベットのように、生命の設計図をつづっている。細胞の増殖を促す遺伝子など、重要な遺伝子の文字が変化すると、細胞が制御不能に増殖し始めることがある。
ほかの重要な遺伝子にも変化が起こり、無制御な増殖を許したり、促したりする細胞環境が加われば、やがて腫瘍ができる。ある人のがんの発生につながったDNA変異を検出し、その原因を突き止められれば、その人のがんをめぐる生物学的な謎を解けるはずだ。そのためには、DNAを読み取る必要がある。
1970年代後半、生化学者のフレデリック・サンガーは、DNAの一部分に並ぶ文字の配列を読み取る信頼性の高い方法を開発した。ケンブリッジにある研究所が彼の名を冠しているのは、この画期的な発見をたたえてのことだ。サンガーが開発した当初のシーケンシング技術は、時間と手間がかかり、科学者が読み取れるのはせいぜい数百塩基だった。そこで、がんを引き起こす変化を探してヒトゲノムの60億文字すべてを調べる代わりに、研究者たちはまず、ヒトのがんの大半で異常が見られるp53という一つの遺伝子に注目した。
1990年代までに、米国国立がん研究所のカーティス・ハリスと、ボルティモアにあるジョンズ・ホプキンズ腫瘍学センターのバート・フォーゲルスタインは、がんの種類ごとにp53に特有の変異の組み合わせがあり、それらはたばこの煙に含まれる化学物質や太陽光の紫外線など、異なる因子によって生じた可能性が高いことを示した。
当時、筋肉やその他の軟部組織に生じるがんの変異を探していた若手遺伝学者のストラットンは、この発見に興味を引かれた。
「これらは、がんを引き起こす変異原がゲノムに痕跡を残すという考えを示した、非常に画期的な論文でした」と彼は振り返る。「ゲノミクスの可能性として、私は大きな影響を受けました。ただ、技術が整うまで、そのアイデアを棚上げして15年間待たなければなりませんでした。」
その技術とは、次世代シーケンシングだった。DNAを読み取る装置によって、科学者は一度に数百塩基を読む段階から、数千、さらには数百万塩基を読む段階へと進めるようになった。ストラットンはすぐに、この技術が個々の腫瘍内部の遺伝的変化に対する理解を一変させる可能性に気づき、サンガー研究所の巨大なDNAシーケンシング装置群を稼働させ、腫瘍内のDNAを一文字残らず読み取った。
2009年までに、彼とチームは初めてがんの全ゲノム配列を解読した。皮膚のメラノーマと肺腫瘍という2つのがんについて、内部で起きた遺伝的変化と変異をすべて示す詳細な地図だった。
このがんの種類の選択は、決して偶然ではなかった。何十年にもわたる疫学研究と実験室での研究から、紫外線への曝露はメラノーマの単独要因として最も強い可能性が高いことが示されていた。一方、たばこと肺がんの関連は1950年代にまでさかのぼる。容疑者の有力候補がそろっていたため、ストラットンたちはゲノムにはっきりとした変異の指紋を見つけられる見込みが最も高かった。しかし、ハリスとフォーゲルスタインが単一遺伝子の研究で発見したものと同じ種類の変異がゲノム全体でも見つかると予想していたものの、明らかになったゲノム損傷の規模は想定を超えていた。
「メラノーマには、世界で一つのゲノムから発見されたことのないほど多い、約25,000個の変異がありました」とストラットンは言う。「曝露の痕跡を驚くほど細かな解像度で実際に見ることができ、それまで気づかなかったさまざまな特徴や微妙な違いも見えてきました。」
人の指紋がさまざまな隆線の模様からできているのと同じように、変異の指紋もDNAの変化に特徴的なパターンが組み合わさってできている。
発がん性化学物質は、特定の塩基に物理的に結合してその形状に影響を与え、変異を引き起こす。こうした変化は分子の働きを妨げ、DNAの複製や遺伝子の読み取りといった基本的な過程を滞らせる。そのため、細胞を健全に保ち、正常に機能させるには修復が必要になる。例えば、たばこの煙に含まれる主要な発がん物質の一つであるベンゾ[a]ピレンは、G塩基に結合しやすい。特定のカビが作る発がん性化学物質であるアフラトキシンも同様だ。しかし、こうした損傷はそれぞれ異なる方法で修復され、その結果、DNA配列に特徴的な変化が残る。
一方、紫外線は隣り合うCを互いに結合させて変異を引き起こす。DNA複製装置がこの結合した対に出くわすと、通常とは異なる形をTの対だと認識し、その位置のDNA配列に恒久的な変化が生じる。
「原因を分析して区別するには、変異パターンを分類する方法が必要です。特定の指紋の隆線や渦巻きの模様を見分けるのに似ています」とストラットンは説明する。
当初、ストラットンとチームが注目したのは、CからA、CからG、CからT、TからA、TからC、TからGという6つの基本的な変異シグネチャーだった。しかし、例えばCをTに変える変異過程は複数あるため、根本原因を特定するのは難しい。そこで研究者たちは、特定の化学的相互作用や働いている生物学的機構によって、特定の変異が特定のDNA配列の文脈で現れやすいことに気づいた。
変異の前後にある2つの塩基にも注目することで、例えばACAがAAAに、ACCがAACに、ACGがAAGに変わるといった形で調べた結果、ストラットンとチームは変異を96種類のサブタイプに分類した。異なる変異過程は、この96種類に特有のパターンを生み出す。それらは図で表すと浮かび上がり、人の指紋の隆線や線と同じくらい明瞭に見分けられる。
がん細胞のゲノムにはほかにも特徴的な変化が見られる。DNAの小さな断片の欠失や挿入、隣接する塩基対に生じる特徴的な変化、さらに大規模な変化や再編成などだ。これらも、特定の変異過程に特徴的な指紋をさらに詳しく識別する助けとなる。
メラノーマと肺がんのゲノムは、主な原因が一つのがんで、特定の犯人の指紋を確認できることを強く示した。しかし、これらの腫瘍にも紫外線やたばこでは説明できない変異が多数含まれていた。何が原因なのか。また、明らかな単一の原因がないがんはどうだろうか。一般的な腫瘍には何千、何万もの変異があるため、原因が複雑で、複数あるいはまったく分からないがんの調査は、はるかに難しくなる。
たとえて言えば、殺人現場で指紋を採取する鑑識科学者を想像してほしい。運よく窓ガラスやドアノブに完全な指紋が見つかり、データベースに登録された殺人犯のものと一致するかもしれない。しかし、実際には、被害者や容疑者から無関係の人々、捜査官まで、さまざまな人の指紋があらゆる表面に重なり合った状態で見つかる可能性のほうが高い。
幸い、ストラットンの博士課程の学生だったルドミル・アレクサンドロフ（現在はカリフォルニア大学サンディエゴ校の助教）が、この問題を解く方法を考案した。彼は、ブラインド音源分離と呼ばれる数学的手法を使えば、腫瘍内の個々の変異シグネチャーを互いに区別できると気づいた。この手法は以前から、複数の音源のデータを分離するために使われており、例えば一つの音声ファイルから個別のボーカルや楽器のトラックを取り出すことができる。
2013年までに、サンガー研究所のチームはこの手法の一種を用い、7,000を超える腫瘍に含まれる約500万個の変異から、30種類の主要ながんを対象に20種類の異なる変異指紋を抽出した。すべての腫瘍に見られる指紋もあれば、ほんの一握りのがんの種類に限られるものもあった。すべてのがんに少なくとも2種類の指紋があり、6種類以上あるものもあった。
その数は2015年には、少なくとも30種類の固有の変異指紋に増え、それぞれ異なる因子によって生じていた。さらに2018年には、より大規模な解析が行われ、約25,000件のがんに含まれる約8,500万個の変異を調べた結果、指紋の数は約65種類に増えた。ただし、本当に固有なのはおそらく約50種類にすぎない。
その一部は、たばこやPAH（多環芳香族炭化水素。特定の物質が燃えると発生する）など、がんのリスクを大きく高めるとすでに分かっているものに由来する。台湾などでハーブサプリメントによく使われていた植物が作る化学物質、アリストロキア酸など、発がん性が以前から疑われていたものも危険因子だと確認された。ほかの指紋は、DNAの複製や修復など、細胞内で生命を支える基本的な過程によって生じる、体内に由来するものの痕跡である。
しかし、こうした指紋の約半数は、原因がまだ謎のままだ。がん細胞のゲノムに痕跡を残しながら、犯人は今も特定されていない。
ケニア西部、エルドレットのモイ教育・紹介病院にある内視鏡検査室は、慌ただしい場所だ。このあたりでは食道がんが最も多い腫瘍の一つで、毎日、食道の膨らんだ閉塞による苦痛を和らげてもらおうと、患者が後を絶たずに訪れる。多くは何週間もまともに食べられず、ひどく痩せて衰弱している。遠く離れた農村部から数百キロを移動し、高額なチャーター車の費用に貴重なお金を費やして来る人もいる。全員が助けを切望しているが、その大半は1年以内に亡くなる。
私は、小さなピンク色のがん組織が慎重にプラスチック容器に入れられ、病院の反対側にある建物の冷凍庫へ運ばれるのを見ている。IARCへ輸送されるまで、そこで保管される。IARCのチームは各検体から貴重なDNAを精製し、サンガー研究所へ送る。そこで配列を読み取り、こうしたがんの原因を説明するかもしれない変異シグネチャーの痕跡を分析する。
私はエルドレットで、長年モイ病院に勤めるケニア人疫学者、ダイアナ・メニャに会う。気前がよく、ユーモアがあり、人を引き込む活力に満ちている。ミニバスでわずか2日間揺られて移動するうちに、私たちは旧友のような気分になった。途中、十代の若者たちがワニのいる淵へ崖から飛び込むのを見に、予定外の寄り道もした。彼女はこの地域と住民について、笑いながら次々と話を聞かせてくれる。地元への好奇心と情熱が、この地域のがん発症率が異常に高いことに最初に気づかせた。
「数年前、飲み込みにくさを訴えて受診する患者がかなり多いことに気づきました。最終的に診断されるのは食道扁平上皮がんでした」とメニャは説明する。「病院に来る患者はどんどん増えていました。これは何だろう、ここで何が起きているのだろう、何か手を打たなければと思ったのです。」
彼女はIARCの研究者と協力し、ESCCAPE（食道扁平上皮がんアフリカ予防研究）を立ち上げた。食道がん患者とそうでない人を募り、環境や生活習慣を比較する症例対照研究である。メニャと協力することで、「がんの変異地図」チームは腫瘍と血液の検体を入手してDNAを分析し、ESCCAPEチームが集めた、地域で影響している可能性のある環境要因や生活習慣の情報と照合できるようになった。
メニャの研究ではすでに、ケニア西部で食道がんが多発する原因として、たばことアルコールが有力な要因であることが分かっている。疫学研究で以前から、これらと扁平上皮がんとの関連が示されてきたことを考えれば、驚くことではない。しかし、この2つの要因で多くの症例を説明できるとしても、すべてを説明することはできない。
イテン郊外の農村地域に足を踏み入れると、発がん物質の世界に入ったように感じる。農地は青々と肥沃だが、そこには農薬や肥料があふれ、通常はろ過されていない水源に溶け込むおそれがある。コラードグリーンの畑も広がっている。地元で「スくま・ウィキ」（「1週間もつ」の意）と呼ばれる料理に使われ、硝酸塩を多く含む。硝酸塩は体内で発がん性のニトロソアミンに変わる可能性がある。
私たちは台所にいるエミリーを訪ねる。換気のない一部屋には厚いすすがこびりつき、ところどころ鍾乳石のように垂れ下がっている。開け放した火から出る煙は耐えがたいほどで、空気を吸いに飛び出さずには数秒もいられない。煙があれば、木材、トウモロコシの穂軸、牛ふんなどを燃やして発生するPAHもある。台所で過ごす時間が長く、夜も暖を取り安全を守るためにそこで眠ることが多い女性や少女、子どもは、とりわけ曝露を受けやすい。
この地域ではトウモロコシがよく食べられ、燃料としても使われる。毒性のあるピンク色のカビ（それ自体ががんを引き起こす可能性もある）の繁殖を防ぐため、穂軸や粒には殺菌剤が使われることが多い。こうした薬剤が穂軸と一緒に燃えると、換気のない空気中にさらに発がん物質が放出される可能性がある。
さらに、個人の習慣も関係する。東アフリカでは、口をやけどするほど熱い、最高70°Cのお茶を飲むのが一般的だ（私自身、身をもって知った）。非常に熱い飲み物は、イランや南米の一部で食道がんとの関連がすでに指摘されている。
歯の衛生状態が悪いことも要因かもしれない。中国の研究では、歯の本数が少ない人ほど食道がんのリスクが高いことが示された。感染した歯茎から有害な細菌性化学物質が唾液に溶け出すためかもしれない。
ケニアで食道がんの発症率が高い背景に、こうした要因などがあると疑うのは簡単だ。しかし、がんのゲノムに残された指紋と、こうしたリスク要因の大半を結びつけるには、まだデータが足りない。そのため、どれが最も危険なのか、また複数の要因がどのように作用して病気を引き起こすのかは、まだ分かっていない。今後、「がんの変異地図」の手法と、ESCCAPEのような入念な疫学研究を組み合わせれば、さらに多くの発がん物質を指紋と照合できるはずだ。しかし、方法はそれだけではない。
腫瘍から抽出したDNAを調べて変異シグネチャーを探す代わりに、キングス・カレッジ・ロンドンで環境発がん学を研究する教授、デービッド・フィリップスは、反対側からこの問題に取り組んでいる。「がんの変異地図」プロジェクトの一環として、彼とチームは実験室で培養した細胞をDNA損傷因子にさらし、その後DNA配列を読み取って、どのような変異シグネチャーが残るかを調べている。
「ヒトの腫瘍を体系的に調べ、実験系で、ヒトに対して発がん性があると考えられる、あるいは分かっている物質によって生じる変異シグネチャーと比較すれば、両者を照合して、『なるほど、この特定の化学物質が関与している証拠がここにある』と言えます」とフィリップスは説明する。「ヒトのがんを引き起こすと疑われる、あるいは分かっている物質を一つずつ独自に調べ、そこからどんなシグネチャーが生じるかを確かめています。」
これまでにフィリップスとチームは、DNA損傷の原因と疑われる80種類を検証し、その約半数がゲノムに特徴的な指紋を残すことを確認した。紫外線やアリストロキア酸など、ヒトに対する発がん性が分かっているものもあり、その性質から予想される損傷パターンを生み出す。「がんの変異地図」の腫瘍検体からそうしたパターンが見つかれば、該当する因子が何らかの形で関与していると、かなり確信を持って言える。
しかし彼は、実験室で培養した細胞に変異シグネチャーを残す一方、ヒトの腫瘍ではまだ検出されていない化学物質も見つけた。これらの分子には本当に発がん性があるものの、がん細胞に痕跡が現れるほど人が曝露することはまれなのかもしれない。あるいは、実際には無害で、ストラットンの調査対象から除外できるのかもしれない。
これは、車で速度違反をした人を捕まえて指紋を採り、データベースに登録するのに似ている。その人がそれ以上の重大な犯罪を犯すことはないかもしれないが、もし犯した場合、警察が逮捕できる可能性は大きく高まる。
今のところ、この探偵物語はまだ序章にすぎない。「がんの変異地図」プロジェクトが始まってから1年が経ち、チームが整い、必要な道具もそろった。研究者たちは、世界各地のがんから指紋を集めて分析し始めている。プロジェクトの規模は驚くべきものだ。
「アプローチの精緻さ、変異の分類、アルゴリズム、シーケンシングを高めていくにつれて、これは協調的な投資と組織体制を必要とする大きな課題だとはっきりしてきました」とストラットンは言う。「腫瘍サンプルと正常な血液を5,000〜10,000人分集め、DNAシーケンシングの品質管理を行い、データ管理と統計解析もしなければなりません。大規模な疫学研究と大規模なゲノム研究を組み合わせるもので、これまでこのような形で両者が結び付けられたことはありません」
この読書リストは、DNAを損傷させる仕組みからがんの原因を特定するという記事に添えるものです。
2018年6月、Mutographsチームの研究者たちはサンガー研究所に集まり、プロジェクトの解析工程を通過した最初の少数のがんゲノムから得られた予備データを共有した。興味深いことに、ケニアで採取された最初の数例の食道腫瘍には、PAHによる変異の痕跡が見られないようだ。この結果は、エミリーの台所のような、煙がこもる農村部の台所が原因ではない可能性を示している。ただし、これまでに解析された症例はごく一部にすぎないことを強調しておく必要がある。
興味深いことに、食道がんのすべてに、APOBECによる損傷の痕跡がある。APOBECは細胞内にあるDNAを変化させるタンパク質で、ウイルス感染に反応して活性化すると考えられている。こうしたタンパク質については、科学的な推測が多く、ウイルスが存在しない状況で何がその活性を引き起こすのかは、さらによく分かっていない。それでも、犯行現場に残された指紋のように、生体内でその痕跡が見つかったことは興味深い。
確実な容疑者を特定するにはまだ早いが、アガサ・クリスティの『オリエント急行の殺人』を思わせるどんでん返しがある。ネタバレ注意――がんゲノムから、個々の悪者ではなく、ゲノムに致命傷となりかねない一撃を加える複数の厄介者が関与していることが明らかになりつつある。それぞれが独自のやり方で混乱を引き起こすが、組み合わさると破局を招くこともある。
その一方で、特定の腫瘍の原因を一つに絞り込んだり、何が原因だったのかを正確に言い当てたりするのは、ほぼ不可能だ。細胞には、生涯を通じてさまざまな過程で蓄積した変異が無数に存在することがある。しかし、そのどれもが増殖や細胞死を左右する重要な遺伝子や制御スイッチに影響しなければ、細胞は健康なままだ。また、どのがんゲノムにも何千もの変異があるため、どの要因が決定的な一撃を与えたのかを特定することはできない。それでも、生物学的要因であれ環境要因であれ、個々の患者の疾患にさまざまな要因がどの程度寄与したのか、より明確な全体像を描けるはずだ。
この研究は、丘の斜面にある墓に眠るエミリーの両親を救うには遅すぎる。しかし、ダイアナ・メニャは、自分の研究が将来人々の命を救うことを期待している。
「環境要因と行動要因が組み合わさっているのだと思います。人々が何をするか、何を食べるか、どう暮らすか、そしてたばこやアルコールの摂取といった習慣に関係しているのでしょう。室内の大気汚染のようなものも考えられます」と彼女は語り、エミリーや煙が充満した台所で過ごす女性たちの姿を思い浮かべる。また、このプロジェクトによって、ケニアの食道がん流行の原因における先天的要因と後天的要因の役割を解き明かせると期待している。「私たちの調査地域では、家族内で発症するという逸話的な情報があります。でも、それは遺伝によるものなのか、それとも共有する環境によるものなのか。Mutographsの研究がこの問いに答えてくれることを願っています」
これは真の予防研究だ。がんのリスクを根本的なレベルで高めているものを突き止め、その知見を生かして、公衆衛生において命を救う持続的な変化を実現する。しかし、それには時間がかかり、政治的な意思も必要だ。メニャは、国内でギニア虫の根絶を支援するキャンペーンを主導した自身の仕事を通じて、このアプローチがすでに成果を上げるのを目にしている。
「病気を予防するには、行動を起こさなければなりません。私たちは多くの病気、とりわけ感染症を根絶してきました。ならば、がんのような非感染性疾患も根絶できないでしょうか」とメニャは言う。「かなり大それた話に聞こえるでしょうが、私にとって最良の最終目標は、がんが発生するのを未然に防ぎ、患者を襲う前に食い止めることで、ケニアからがんをなくすことです」
