MITの研究者らは、アルツハイマー病に関連する神経変性および過活動に最も影響を受けやすい視床下部の一部にあるニューロンのサブセットを特定しました。
この知見は、この領域がアルツハイマー病の最も初期の症状の一部に関与している可能性を示唆しており、この病気の治療に向けた新たな薬剤の有望な標的となることを示しています。
研究者らは現在、記憶回路がどのように形成されるかを解明するため、特定のニューロンが脳の他の部位とどのように接続されているかについて、さらに詳しく明らかにする研究を進めています。
神経変性、すなわち神経細胞機能の徐々の喪失は、アルツハイマー病の主要な特徴の一つです。しかし、脳のすべての部位に等しく影響するわけではありません。
アルツハイマー病において最初に神経変性が見られる脳領域の一つは、乳頭体と呼ばれる視床下部の一部です。今回の新たな研究で、MITの研究者らは、この乳頭体内にあり、神経変性および過活動に最も影響を受けやすいニューロンのサブセットを特定しました。さらに、この損傷が記憶障害につながることも明らかにしました。
研究者らによると、この領域はアルツハイマー病の最も初期の症状の一部に関与している可能性があり、この病気の治療に向けた新たな薬剤の有望な標的となることを示唆しています。
「アルツハイマー病において、内側乳頭体のニューロンではなく、外側乳頭体のニューロンのみが過活動となり神経変性を起こすというのは、非常に興味深い点です」と、MITのピカワー学習記憶研究所の所長であり、本研究の責任著者であるLi-Huei Tsai氏は述べています。
マウスを用いた研究で、研究者らは、現在てんかんの治療に使用されている薬剤を投与することで、乳頭体ニューロンの過活動および神経変性に起因する記憶障害を回復させられることを示しました。
元MITポスドクのWen-Chin (Brian) Huang氏、およびMITの大学院生であるZhuyu (Verna) Peng氏とMitchell Murdock氏が、本論文の筆頭著者です。論文は本日、Science Translational Medicine誌に掲載されました。
変性しやすい素因
アルツハイマー病が進行するにつれ、神経変性はアミロイドβプラークの蓄積や、脳内で線維の絡まりを形成する異常折り畳みタウタンパク質の蓄積とともに生じます。未解決のままの問いの一つは、この神経変性が無差別に起こるのか、それとも特定の種類のニューロンがより影響を受けやすいのかという点です。
「機能不全や変性を起こしやすい特定のニューロン群の分子的特性を特定できれば、神経変性についてより深く理解できるでしょう」と、Murdock氏は述べています。「これは臨床的にも重要です。こうした脆弱な集団を治療的に標的とする方法を見いだせれば、認知機能低下の発症を遅らせられる可能性があるからです。」
以前の2019年の研究では、アルツハイマー病のマウスモデルを用いて、Tsai氏、Huang氏らは、視床下部の左右の下面に位置する一対の構造である乳頭体が、アミロイドβの密度が最も高いことを明らかにしました。これらの組織は記憶に関与することが知られていますが、正常な記憶およびアルツハイマー病における正確な役割は不明です。
乳頭体の機能についてさらに詳しく調べるため、研究者らは一細胞RNAシーケンス法を用いました。この手法により、組織サンプル内のさまざまな種類の細胞において活性化している遺伝子を明らかにできます。この方法を用いて、研究者らは2つの主要なニューロン集団を特定しました。一方は内側乳頭体に、もう一方は外側乳頭体に存在します。外側のニューロンでは、シナプス活動に関連する遺伝子が非常に高く発現しており、研究者らはまた、これらのニューロンが内側乳頭体のニューロンよりも高い発火頻度を示すことも明らかにしました。
これらの違いに基づき、研究者らは外側のニューロンがアルツハイマー病によりいっそう影響を受けやすいのではないかと考えました。この問いを検証するため、ヒトの若年性アルツハイマー病に関連する5つの遺伝子変異を持つマウスモデルを用いて研究を行いました。研究者らは、このマウスでは、健康なマウスと比べて外側乳頭体ニューロンの過活動が著しく高いことを確認しました。一方、健康なマウスおよびアルツハイマー病モデルマウスの内側乳頭体のニューロンには、そのような差は見られませんでした。
研究者らは、この過活動がアミロイドプラークが形成され始める前の非常に早い段階、つまり約2か月齢（ヒトの若年成人に相当）ごろに現れることを見いだしました。外側のニューロンはマウスの加齢とともにさらに過活動となり、これらのニューロンは内側のニューロンよりも神経変性を起こしやすいことも分かりました。
「この過活動は記憶回路の機能不全と関連しており、ニューロンの死につながりうる細胞レベルの進行とも関連していると考えています」とMurdock氏は述べています。
アルツハイマー病のマウスモデルでは、新しい記憶の形成に障害が見られました。しかし、研究者らがニューロンの過活動を抑制する薬剤でマウスを治療したところ、記憶課題における成績が著しく改善しました。この薬剤はレベチラセタムとして知られ、てんかん発作の治療に使用されているほか、アルツハイマー病患者における皮質の過興奮性（発作のリスクを高める）であるてんかん様活動の治療に向けた臨床試験でも使用されています。
マウスとヒトの比較
研究者らはまた、1994年以来、高齢者の記憶、運動、その他の加齢に関連する問題を追跡してきた縦断研究である、Religious Orders Study/Memory and Aging Project（ROSMAP）のヒト脳組織も研究しました。アルツハイマー病の有無にかかわらないヒトの乳頭体組織を用いた一細胞RNAシーケンス法により、研究者らはマウスで見いだされた外側および内側の乳頭体ニューロンに対応する2つのニューロンのクラスターを確認しました。
マウス研究と同様に、研究者らはアルツハイマー病の組織サンプルの外側乳頭体においても過活動の特徴を見いだしました。これには、カリウムチャネルおよびナトリウムチャネルをコードする遺伝子の過剰発現が含まれます。これらのサンプルでは、内側のクラスターと比べて外側のニューロンクラスターにおいて神経変性のレベルが高いことも分かりました。
アルツハイマー病患者を対象とした他の研究では、病初期に乳頭体の体積減少が見られ、プラークの沈着やシナプス構造の変化も伴うことが報告されています。これらの知見はすべて、乳頭体が、アルツハイマー病の進行を遅らせる可能性のある薬剤の良い標的となりうることを示唆していると、研究者らは述べています。
Tsai氏の研究室は現在、乳頭体の外側のニューロンが脳の他の部位とどのように接続されているかについて、記憶回路の形成過程を解明するためにさらに詳しく研究を進めています。研究者らはまた、乳頭体の外側のニューロンのどのような特性によって神経変性やアミロイドの沈着に対してより脆弱になるのかについても、さらに詳しく知ることを望んでいます。
本研究は、The JPB Foundation、Carol and Gene Ludwig Family Foundation、および米国国立衛生研究所（U.S. National Institutes of Health）の助成を受けて実施されました。
