インフルエンザワクチンは、ウイルスが蓄積する変異に対応するため、毎年設計し直す必要があります。
MIT、MGH、ハーバード大学の研究者らは、あらゆるインフルエンザ株に効く可能性のある、ユニバーサル・インフルエンザワクチンの設計戦略に現在取り組んでいます。
このワクチン接種は一度、あるいは生涯に数回受けるだけでよく、資源と時間を節約できます。
コンピューターモデルと実験室での実験を用いて、研究者らは、あらゆるインフルエンザウイルスから防御できる可能性のあるワクチンの戦略に取り組んでいます。
インフルエンザワクチンは、ウイルスが蓄積する変異に対応するため毎年設計し直す必要があり、それでもなお、多くの人にとって十分な防御効果が得られないことがよくあります。
MIT、MITのRagon研究所、MGH、ハーバード大学の研究者らは、あらゆるインフルエンザ株に効く可能性のある、ユニバーサル・インフルエンザワクチンの設計戦略に現在取り組んでいます。本日発表された研究では、めったに変異しないものの通常は免疫系の標的とならないインフルエンザタンパク質の断片に対して免疫反応を誘導するワクチンが示されています。
このワクチンは、望ましい抗体を産生するよう免疫系を訓練するインフルエンザタンパク質で被覆されたナノ粒子から構成されています。ヒト化免疫系を持つマウスを用いた実験で、研究者らは、このワクチンがその捉えどころのないタンパク質断片を標的とする抗体反応を誘導できることを示し、あらゆるインフルエンザ株に対して有効となる可能性を示唆しました。
「この研究に私たちが期待を寄せている理由は、一度、あるいは数回接種するだけで、その結果生じる抗体反応が季節性インフルエンザ株だけでなくパンデミック株からも防御できる可能性が高い、インフルエンザワクチンの開発に向けた小さな一歩だからです」と、MITの化学工学分野ロバート・T・ハスラム教授、物理学・化学教授であり、MITのInstitute for Medical Engineering and Scienceおよび、MGH、MIT、ハーバード大学によるRagon研究所のメンバーでもあるArup K. Chakraborty氏は述べています。
ChakrabortyとDaniel Lingwoodは本研究の上級著者であり、ハーバード・メディカル・スクールの助教授でありRagon研究所のグループリーダーでもあるLingwood氏が、本日「Cell Systems」に掲載された研究の上級著者です。MITの研究科学者Assaf Amitai氏が本論文の筆頭著者です。
インフルエンザを標的とする
ほとんどのインフルエンザワクチンは、不活化インフルエンザウイルスから構成されています。これらのウイルスは、宿主細胞への結合を助けるヘマグルチニン（HA）と呼ばれるタンパク質で覆われています。ワクチン接種後、免疫系は多数の抗体を産生し、それらはHAタンパク質を標的とします。これらの抗体はほぼ例外なくHAタンパク質の頭部に結合しますが、この頭部はタンパク質の中で最も速く変異する部分です。一方、HAのステム部分は、変異することがきわめてまれです。
「まだ全体像は理解できていませんが、多くの理由から、免疫系はこれらのタンパク質の保存された部分を認識するのが本質的に得意ではありません。もしその部分を効果的に標的にできれば、複数のインフルエンザ型を中和する抗体反応を誘導できるはずです」とLingwood氏は述べています。
新たな研究では、研究者らは、なぜ免疫系がステムではなくHA頭部を標的にしてしまうのかを調べ、免疫系の注意をステムへと再び向けさせる方法を見出すことに取り組みました。このようなワクチンは、「広域中和抗体」と呼ばれる抗体を誘導できる可能性があり、それはあらゆるインフルエンザ株に反応するものです。原理的には、このタイプのワクチンは、ワクチン開発者と急速に変異するインフルエンザウイルスとの間の軍拡競争に終止符を打つ可能性があります。
HA頭部に対する抗体の選好に寄与することが既に知られていた要因の一つは、HAタンパク質がウイルス表面に密集して並んでいるため、抗体がステム領域にアクセスしにくいことです。頭部領域ははるかにアクセスしやすい状態にあります。
研究者らは、タンパク質の頭部領域の「免疫優性」をさらに詳しく調べるために役立つ計算モデルを開発しました。「ウイルスの表面形状が、脆弱な部分を抗体から守ることで生存する能力の鍵となっているのではないかと仮説を立てました」とAmitai氏は述べています。
研究者らは、分子動力学シミュレーションと呼ばれる手法を用いて、形状が免疫優性に与える影響を調べました。さらに、抗体親和性成熟と呼ばれるプロセスもモデル化しました。このプロセスは、B細胞がウイルス（またはワクチン）に遭遇した後に起こり、免疫反応の過程でどの抗体が優勢になるかを決定します。
各B細胞は表面にB細胞受容体と呼ばれるタンパク質を持っており、これらは異なる外来タンパク質に結合します。あるB細胞受容体がHAタンパク質に強く結合すると、そのB細胞は活性化され、急速に増殖を始めます。このプロセスで、B細胞受容体に新たな変異が導入され、その一部はより強く結合するようになります。より強く結合したものは生き残る傾向があり、結合の弱いものは死滅します。1〜2週間かかるこのプロセスの終わりには、HAタンパク質に非常によく強く結合するB細胞の集団が存在します。これらのB細胞は、HAタンパク質に結合する抗体を分泌します。
「感染後、時間が経つにつれて、抗体はこの特定の抗原をより良く標的にできるようになります」とChakraborty氏は述べています。
このプロセスに関する研究者のコンピューターシミュレーションでは、一般的なインフルエンザワクチンを接種した場合、HAステムに強く結合するB細胞受容体は、HA頭部に強く結合するB細胞受容体ほど容易に標的に到達できないため、成熟過程で競争上不利な立場にあることが明らかになりました。
研究者らは、米国国立衛生研究所（NIH）で開発され、現在第1相臨床試験に入っているナノ粒子ワクチンについても、コンピューターモデルを用いて成熟プロセスをシミュレーションしました。この粒子は、より低い密度で間隔を空けて配置されたHAステムタンパク質を保持しています。モデルは、この配置によってタンパク質が抗体にとってよりアクセスしやすくなり、Y字型の抗体が両腕でタンパク質をつかむことができることを示しました。シミュレーションの結果、成熟プロセスの終わりには、ステムを標的とする抗体が優勢になることが明らかになりました。
再び焦点を合わせた免疫
研究者らは、計算モデルを用いて、考えられるいくつかのワクチン接種戦略の結果も予測しました。有望と思われる一つの戦略は、受容者が以前にさらされたことのある株と類似しているものの同一ではないウイルスのHAステムで免疫を誘導することです。2009年には、世界中の多くの人々が新型H1N1株に感染するか、そのワクチンを接種しました。モデル化の結果、研究者らは、2009年版とは異なる株に由来するHA様タンパク質を提示するナノ粒子でワクチン接種すれば、ユニバーサル免疫をもたらす可能性のある広域中和抗体の種類を誘導できるはずだと仮説を立てるに至りました。
ヒトの免疫細胞を持つマウスを用いて、研究者らはこの戦略を検証しました。まず2009年のH1N1株に対して免疫を誘導し、その後、別のH1N1株由来のHAステムタンパク質を担持するナノ粒子ワクチンを投与しました。このアプローチは、研究者らが検証した他のどの戦略よりも、広域中和抗体の誘導にはるかに成功することが分かりました。
「私たちは、免疫の歴史におけるこの特定の出来事を、この特定のナノ粒子とともに実際に活用して、免疫系の注意をこれらのいわゆるユニバーサルワクチン標的の一つに再び向けられることを発見しました」とLingwood氏は述べています。「再び焦点を合わせる出来事があるということは、その標的に対して抗体反応を切り替えられるということであり、それは他の条件下では決して見られないものです。これまでの研究で、このような反応を誘導できれば、パンデミックの脅威を模したインフルエンザ株に対して防御効果があることを示してきました。」
本研究は、米国国立衛生研究所、ハーバード大学ミルトン賞、ギリアド・リサーチ・スカラーズ・プログラム、および米国国立科学財団研究フェロー制度によって資金提供を受けました。
