研究により、新型コロナウイルスに感染した人にとって、体の自然免疫反応が致命的となりうることが明らかになっています。
白血球やその他のタンパク質が過剰に活性化すると、広範囲にわたる血管損傷を引き起こし、さらには臓器不全に至ることもあります。
医師がこの「サイトカインストーム」を食い止め、感染者を守ることが極めて重要です。
命を奪うのはウイルスそのものではなく、免疫反応です。
現在のパンデミックが特異なのは、誰もがリスクにさらされる新種のウイルスによって引き起こされているからだけではなく、自然免疫反応の範囲が多様で予測が困難だからです。人によっては、その反応が命を奪うほど強く現れます。一方で、比較的軽いとなる人もいます。
私の研究は自然免疫に関連しています。自然免疫とは、病原体に対して人が生まれながらにそなえている防御機構であり、体の獲得免疫系にウイルスに対する抗体を産生させるよう指示します。こうした抗体の反応は、後にワクチン接種方法の開発に利用されることがあります。研究室での作業・ノーベル賞受賞者ブルース・ビュートラーと共に、私は論文を共同執筆しました。この論文では、体の自然免疫系を構成する細胞がどのように病原体を認識するか、また、それらに対して過剰に反応することが一般に宿主にとって有害となりうることを説明しています。これは、ウイルスに過剰に反応している新型コロナウイルス感染症の患者について特に当てはまります。
細胞死――犠牲を伴うチェスのゲーム
私は炎症反応と細胞死を研究しています。これらは自然反応の二つの主要な構成要素です。マクロファージと呼ばれる白血球は一連のセンサーを使って病原体を認識し、サイトカインと呼ばれるタンパク質を産生します。サイトカインは炎症を引き起こし、自然免疫系の他の細胞を動員して支援を求めます。さらにマクロファージは獲得免疫系に病原体について学習させ、最終的には抗体を産生させます。
宿主の体内で生き残るため、病原体の多くは炎症反応を抑制します。具体的には、マクロファージがサイトカインを放出して免疫系の他の部分に警告を発する能力を阻害します。ウイルスによるこの抑制に対抗するため、感染した細胞は自ら死を選ぶ、すなわち細胞死を起こします。細胞レベルでは有害ですが、病原体の増殖を止めるため、生体全体のレベルでは有益となります。
例えば、ヨーロッパの人口の半数を死に至らしめた腺ペストの病原体は1347年から1351年にかけて人々の白血球を機能不全にさせ、あるいは抑制して、その中で増殖し、最終的に個人の死をもたらしました。しかし、げっ歯類では感染の経過が異なりました。感染したげっ歯類のマクロファージだけが死滅したため、げっ歯類の体内での病原体の増殖が抑えられ、生存することができました。
ペストに対する「沈黙的」な反応は、新型コロナウイルス感染症を引き起こすウイルスであるSARS-CoV-2に対する激しい反応とは著しく異なります。このことから、自然反応の適切な均衡を保つことが、新型コロナウイルス感染症患者の生存にとって極めて重要であることが示唆されます。
サイトカインストームへの経路
感染症と闘う人の体で、免疫系の過剰な反応がどのように命を危険にさらすかを解説します。
炎症を引き起こすタンパク質の一部はケモカインと呼ばれ、好中球（微生物を捕食する専門細胞）など他の免疫細胞に警告を発し、感染部位に集結させます。好中球は感染部位に真っ先に到着して、病原体を消化することができます。
インターロイキン1b、インターロイキン6、腫瘍壊死因子などの他のサイトカインは、好中球を血管から感染組織へと誘導します。これらのサイトカインは、心拍数を上昇させ、体温を上げ、病原体を捕える血栓を引き起こし、脳内のニューロンを刺激して体温、発熱、体重減少などの生理反応を調節します。これらの反応は、ウイルスを死滅させるために進化してきたものです。
これらのサイトカインの産生が制御不能になると、免疫学者はこの状態を「サイトカインストーム」と表現します。サイトカインストームの間、血管はさらに拡張（血管拡張）し、低血圧や広範囲にわたる血管損傷を引き起こします。このストームにより大量の白血球が肺に流入し、それによってさらに多くの免疫細胞が動員されて、ウイルスに感染した細胞を標的にして死滅させます。この戦いの結果、体液と死細胞が入り混じった状態となり、その後臓器不全に至ります。
サイトカインストームは、宿主に壊滅的な結果をもたらす新型コロナウイルス感染症の病態の中核をなすものです。
細胞が炎症反応を終結させられなくなると、サイトカインの産生によりマクロファージが過剰に活性化します。過剰に活性化したマクロファージは骨髄の幹細胞を破壊し、貧血を引き起こします。インターロイキン1bの増加は発熱と臓器不全をもたらします。過剰な腫瘍壊死因子は、血管の内側を覆う細胞を大量に死滅させ、血管が詰まる原因となります。やがてストームは止められず、可逆的な状態になります。
サイトカインストームを断つ薬剤
新型コロナの治療につながる戦略の一つは、一部で「サイトカインストーム」という悪循環を断ち切ることに基づいています。これは、IL6のようなストームの主要な仲介因子、あるいは体のすべての細胞に存在するその受容体を、抗体で阻害することで行えます。
腫瘍壊死因子の阻害は、レミケードやヒュミラなどFDA承認の抗体医薬品、またはエンブレル（当初はブルース・ビュートラーが開発）のような可溶性受容体によって達成できます。これらの薬剤は、腫瘍壊死因子に結合して炎症を引き起こさせないようにします。腫瘍壊死因子阻害薬の世界市場規模は220億米ドルです。
さまざまなサイトカインを阻害する薬剤は、新型コロナウイルス感染症における致命的な悪循環を止めるのに有効かどうかを確かめるため、現在臨床試験の段階にあります。
