ヒトゲノムの解読は、遺伝的多様性と幅広い疾患との関連を研究するための基盤を築きました。しかし、ゲノム自体は物語の一部にすぎません。遺伝子は、「エピジェネティックマーク」と呼ばれるさまざまな化学修飾によって活性化されたり、不活性化されたりするからです。
ヒトゲノムの解読から10年を経た今、米国国立衛生研究所（NIH）のロードマップ・エピゲノミクス・コンソーシアムは、ヒトエピゲノムの同様のマップを作成しました。
コンピューターサイエンス教授で、MITコンピューター科学・人工知能研究所およびブロード研究所のメンバーであるマノリス・ケリス氏は、このプロジェクトで作成されたデータセットを統合・分析する取り組みを主導しました。このデータセットは、これまでで最も包括的なヒトエピゲノム像を構成しています。
本日、学術誌「 Nature」に掲載された論文で、ケリス氏らは111のヒト参照エピゲノムを報告し、人間の形質や疾患におけるその役割を理解するため、エピゲノムの制御回路を調べています。
「コンソーシアムは、多様な組織や細胞種にわたるヒトのエピゲノム環境を体系的に特徴づけることを目指しました」とケリス氏は述べます。「課題が非常に大きいため、複数のマッピングセンターを結集し、幅広い細胞・組織サンプルを解析して、ヒトエピゲノムの多様性を捉える必要がありました。」
1,500億のゲノム配列
研究者らは、合計1,500億のシーケンスリードを含む2,805件の全ゲノム規模データセットを作成しました。これはヒトゲノムを3,174倍の深度でカバーするものです。これらのデータは、DNA自体と、DNAが巻きついてクロマチンと呼ばれる構造を形成するヒストンタンパク質の双方に生じる修飾を捉えました。
次にケリス氏のチームは、機械学習アルゴリズムを開発・適用し、111種類の細胞・組織それぞれについて、これらのデータセットを参照マップに変換しました。アルゴリズムはエピゲノム修飾のさまざまなクラスを識別し、それを用いて各サンプルで活性化しているゲノム領域、とりわけ異なる遺伝子がどこで、いつ発現するかを制御する調節要素に注釈を付けました。
「エピジェネティックマークの組み合わせはゲノムの領域ごとに異なり、それぞれの細胞で担う特定の機能を反映しています」とケリス氏は述べます。「こうした組み合わせを体系的に研究することで、エピゲノムの言語を読み解き、各細胞種の各ゲノム領域の活性と機能について、何が示されているのかを知ることができます。」
研究者らは、各細胞種におけるゲノムの活性領域、抑制領域、準備状態の領域、転写領域、不活性領域を反映する、15種類の異なるエピゲノムシグネチャー、すなわちクロマチン状態を識別しました。各参照エピゲノムの約5％に、調節機能に関連するシグネチャーが見られました。
「クロマチン状態によって、多様なエピゲノムマークの複雑さを、少数の共通パターンにまとめることができました」とケリス氏は述べます。「そして、こうしたパターンの生物学的機能を解釈できました。」
エピゲノムの動態
次に研究者らは、こうしたクロマチン状態が異なる種類の細胞や組織でどのように変化するかを調べました。これにより、制御回路が似ている細胞種をグループ化できました。また、同じ種類の細胞で活性化している調節領域もまとめました。こうして、調節回路を構成する要素を明らかにし始めることができました。
「細胞種の間でほとんど変化しないゲノムとは異なり、エピゲノムは非常に動的で、ニューロン、心臓、筋肉、肝臓、皮膚、血液、免疫細胞など、各細胞種の特殊化を反映しています」とケリス氏は述べます。「同じ細胞種でどの領域が活性化または不活性化するかを調べることで、遺伝子制御への洞察が得られます。」
研究者らは、予測された200万の調節領域を200のセット、つまりモジュールに分類しました。これらは、異なる種類の細胞にわたって協調的に機能しているとみられます。これらのモジュールのうち100には、調節モチーフと呼ばれる共通の配列パターンが含まれており、それが協調して機能する能力をもたらしている可能性があることが分かりました。
「予測された調節因子とそのモチーフを活用すれば、さまざまな組織や細胞の回路を解き明かす助けになります」とケリス氏は述べます。
研究者らはさらに、こうしたエピゲノムシグネチャーを、さまざまな人間の形質や疾患と関連する遺伝的変異のグループと比較しました。これにより、それぞれの形質や疾患に最も関連する組織・細胞種のマップを作成できました。
「遺伝的変異は、エンハンサーと呼ばれる調節領域に見られ、特定の種類の細胞や組織でのみ活性化されることが分かりました」とケリス氏は述べます。「これは、多くの遺伝的変異が細胞の調節回路に影響し、組織特異的な遺伝子発現量を変化させることで、遺伝子機能を損なう可能性を示唆しています。」
組織特異的エンハンサーが58の形質に影響
研究者らは、58種類の異なる形質に関連する遺伝的変異について、組織特異的なエンハンサーのシグネチャーを確認しました。これには、胚性幹細胞における身長、免疫細胞における多発性硬化症、脳組織における注意欠陥障害、心臓組織における血圧、膵島における空腹時血糖値、肝組織におけるコレステロール、CD14単球におけるアルツハイマー病が含まれます。
「この偏りのない見方により、特定の疾患を研究する際に見落とされていたかもしれない、関連性の高い細胞や組織に研究者が注目できます」とケリス氏は述べます。「多様な細胞の調節回路が、一見予想外の臓器に現れる疾患に寄与することもあります。」
こうした回路を用いて人間の疾患の分子基盤を理解するには、長い年月と多くの研究室の取り組みが必要になるとケリス氏は述べます。「私たちの成果は、非常に価値あるマップと豊富な仮説を提供し、こうした研究の指針となる可能性があります。」
英国バブラハム研究所でエピジェネティクス研究プログラムの責任者を務め、本研究には参加していないウォルフ・ライク氏は、このプロジェクトは世界中の生物医学コミュニティにとって刺激的なリソースだと述べます。
「重要なエピジェネティックマークが、多くのヒト細胞種や組織で体系的にマッピングされました」とライク氏は述べます。「これらのエピゲノムを統合的に分析することで、人間の基本的な発生過程や疾患過程の理解に向けた全体マップが得られます。」
この記事は、 MIT Newsとの協力により公開されています。掲載は、世界経済フォーラムが見解を支持することを意味するものではありません。
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著者：ヘレン・ナイトはMIT Newsの特派員です。
画像：ウィスコンシン医科大学ミルウォーキー校のヒト・分子遺伝学センター、シーケンシングコアで作業する分子遺伝学技術専門家のジェイミー・ウェント（右）とマイク・ツシャンネン。ロイター／ジム・ヤング
