MITの新たな研究により、大腸炎などの慢性炎症性疾患を患う人が、がんの原因となる変異を起こすリスクが高い理由の一つが明らかになった。研究者らはまた、炎症の発作後にDNA損傷性化学物質にさらされると、こうした変異がさらに増え、がんのリスクが一段と高まることも見いだした。
今回の知見は、炎症とがんが関連する理由について長年唱えられてきた説を裏付けるものであり、がんの予防や治療に役立つ可能性のある方法を示していると、MITの生物工学教授で筆頭著者のBevin Engelwardは述べる。研究内容を記した論文は1月15日付の PLoS Genetics に掲載された。
「慢性炎症は、膵臓がん、食道がん、肝臓がん、大腸がんなど、多くのがんを引き起こします」と、MIT環境健康科学センター副所長も務めるEngelwardは語る。「慢性炎症のある人が、問題を引き起こしかねない曝露を避けるためにできることがあります。たとえば、DNA損傷を引き起こす食品を避けることができます。」
論文の筆頭著者は、MITの元博士研究員Orsolya Kiralyである。共著者は、博士研究員のGuanyu Gong、元博士研究員のWerner Olipitz、そしてMIT比較医学部門で比較生物学主任を務めるSureshkumar Muthupalaniである。
タイミングがすべて
大腸炎、膵炎、肝炎などの炎症性疾患は、大腸、膵臓、肝臓のがんリスク上昇と関連づけられている。こうした慢性炎症性疾患では、免疫細胞が酸素や窒素を含む反応性の高い分子を産生し、DNAを損傷することがある。炎症は細胞分裂も促す。
生物学者らは、炎症時にDNA損傷と細胞分裂が同時に起きると、がんにつながる可能性があると理論づけてきた。分裂中の細胞は、DNA損傷によって生じる変異の影響を受けやすいためだ。しかし最近まで、生理学的に妥当な条件下で動物を用いてこの仮説を検証することは困難だった。
「適切なツール一式が必要ですが、以前はそれがありませんでした」と、シンガポール-MIT研究技術連携機構のメンバーでもあるEngelwardは述べる。「炎症の発生を制御でき、組織内で確認できるDNA損傷マーカーがあり、さらに組織内で確認できる変異の読み出し方法が必要です。」
この研究の開始前に、Engelwardと学生らはDNA変異を追跡できるマウスを遺伝子工学的に作製した。特定の種類の変異が膵臓で起きると、変異を持つ細胞が蛍光を発するため、通常の顕微鏡で観察できる。この変異検出モデルを用いて研究者らが膵臓に炎症を誘発したところ、変異の量は炎症の発作が起きるタイミングに左右されることが分かった。
炎症が1週間以上の間隔を空けて短期間ずつ起きた場合、研究者らは変異の増加を示す証拠を確認できなかった。一方、発作が数日以内の間隔で起きた場合、変異は大幅に増加した。
膵臓でのさらなる研究により、炎症によって引き起こされる細胞分裂は炎症の始まりから数日たつまで起きない一方、DNA損傷の大半は直ちに生じることが分かった。このDNA損傷は、がんにつながりかねない変異を引き起こすことなく、比較的容易に修復される。しかし、前の炎症発作によって細胞が分裂している時期に、別の炎症発作がDNA損傷を誘発すると、多くの変異が現れる。
DNA損傷から細胞分裂までのこの遅れは、急性炎症の発作による変異を防ぐ仕組みとして働いている可能性が高い。しかし、最初の急性増悪の直後に炎症が起きたり、長期間続いたりすると、この防御は機能しなくなる。
「つまり、長年唱えられてきたモデルは正確です。細胞分裂と炎症誘発性のDNA損傷には相乗効果がありますが、今回の研究では、慢性または反復性の炎症反応がある場合に限って変異リスクが認められました」とEngelwardは述べる。
何年も続く慢性炎症に苦しむ人は多いため、人間ではその影響がさらに顕著になる可能性があると同氏は述べる。
過剰なDNA損傷
2つ目の一連の実験では、研究者らは、食品、化粧品、環境汚染物質、および一部のがん化学療法薬に含まれるものに類似したアルキル化剤への曝露の影響を調べた。
アルキル化剤はDNA損傷を引き起こすが、細胞は通常これを修復できる。しかし、損傷が過剰に生じると、アルキル化されたDNA塩基が変異を引き起こし、細胞ががん化することがある。EngelwardとKiralyは、アルキル化によって誘発される変異は、健康な組織よりも細胞分裂が急速な炎症組織で、はるかに速い速度で蓄積すると予想した。実際、その通りの結果となった。
「これらの知見は、慢性炎症によってDNA損傷と細胞増殖がともに増加し、それらが相まって、がん形成の可能性を高める恐れがあることを示唆しています」と、研究チームには参加していないセント・ジュード小児研究病院の遺伝学・腫瘍細胞生物学教授Peter McKinnonは述べる。
この発見は、一般的な慢性炎症性疾患を持つ人が、空気、水、食物中の発がん物質に対してより敏感である可能性を示唆している。また、発育中の胎児や非常に幼い子どもも、細胞分裂がより速いため、こうした物質に対してより敏感である可能性があるとEngelwardは述べる。Engelward研究室による別の新たな研究は、学術誌 Carcinogenesisに掲載され、成長を促すホルモンを投与された動物は、損傷誘発性変異を起こしやすいことを示している。
「安全性評価で行うことの多くは成人を対象としており、発育中は対象としていません。条件は実に大きく異なります。今回の知見は、John EssigmannとGerald WoganのMIT研究室で行われた、発育中にはDNA損傷誘発性変異に対する『感受性の臨界期』があることを示す研究と一致しています。こうした研究が、発育中の変異感受性を分析する重要性に注目を集める助けになることを期待しています」とEngelwardは述べる。
この知見は、がん治療にも影響を及ぼす可能性がある。多くの化学療法薬はDNAを損傷することで作用するためだ。がん細胞は頻繁に分裂し、変異が生じやすい。その変異の一部が薬剤耐性をもたらすため、化学療法を生き延びる助けになることがある。DNA損傷性化学療法の毒性を新たな薬剤併用によって高めれば、腫瘍の進化を抑制し、がん化学療法の効果を高められるという考えを、今回の結果は裏付けるとEngelwardは述べる。
今回の研究は膵臓に焦点を当てたが、Engelwardの研究室では現在、別の最近の論文で説明された新しい遺伝子改変マウスを用い、結腸と肺の変異を調べている。その論文は PLoS Geneticsに掲載された。新たに開発されたマウスを使うことで、ほぼあらゆる組織の変異を研究し、感染症が変異に及ぼす影響を知ることが可能になった。「炎症と変異に関する理解を深めるという私たちの基礎的な進歩は、インフルエンザやS. pneumoniaeなどの感染による肺の炎症について、現在進めている研究の基盤となっています」とEngelwardは述べる。
これらの研究は、シンガポール-MIT研究技術連携機構およびオーストリア科学アカデミーから追加支援を受け、米国国立環境衛生科学研究所の助成を受けた。
この記事は MIT News との共同で公開された。掲載は、世界経済フォーラムが見解を支持することを意味しない。
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著者：Anne TraftonはMIT Newsのゲスト寄稿者である。
画像：米国国立ヒトゲノム研究所が2012年5月15日にロイターへ提供した、撮影日不明のアーティストによるDNA二重らせんのイラスト。REUTERS／米国国立ヒトゲノム研究所／提供。
