前臨床の動物試験を通過した候補薬の95%以上が、ヒトの臨床試験で不合格となっている。
ヒトのオルガノイド、臓器チップ、機械学習モデルは、現在、より正確なデータ駆動型の予測ツールを提供している。
霊長類モデルを標準とする方式から脱却することで、医薬品開発のパイプラインは近代化され、将来のパンデミックへの対応も加速するだろう。
2006年3月、6名の健康なボランティアがロンドンの病院に到着し、「テラリズマブ」と呼ばれる実験薬の初回投与を受けた。すでに動物を用いた安全性試験はすべて通過しており、患者が投与された用量は、私たちにより近縁の霊長類の一種であるマカクで安全とされた量の500分の1だった。
90分以内に、6名のボランティア全員が多臓器不全に陥った。マカクを用いた試験では検出されなかった危険な薬剤反応により、免疫系が暴走したためである。医師らは彼らの命を救うことができたが、一部のボランティアには生涯にわたって生活を変えるような永続的な健康被害が残った。
テラリズマブの事故後、臨床試験の新たな安全性プロトコルと投与ガイドラインの厳格化が導入された。しかし振り返ってみると、これらの改革はより大きな問題に対する応急処置にすぎなかったことは明らかだ。霊長類試験をヒトでの試験に進むための標準的な経路とすること自体が、良い科学ではないのである。
前臨床研究における動物モデルの失敗率
数十年にわたり、非ヒト霊長類は前臨床の薬剤研究において特別な地位を占めてきた。理論上、霊長類はマウスよりもヒトの生物学に近いとされ、そのため化合物がヒトでの試験に進む前の試験に用いられている。霊長類は私たちの生物学に十分近い類似性を示すこともあるが、薬剤が安全かつ有効であるかどうかを決める最も重要な特徴のいくつかにおいて、ヒトとは異なる点もある。
霊長類試験でテラリズマブの危険な副作用を検出できなかったのは、ヒトの免疫系がマカクの免疫系とは根本的に異なる仕組みで構成されているためである。この薬剤の分子標的は、ヒトとマカクでは異なる種類の白血球に発現しており、そのため両種の間で大きく異なる反応を引き起こす。テラリズマブは極端な例であるが、より根本的な問題を示している。ヒトとその進化的近縁種の生物学的な仕組みは、常に予測できるとは限らない形で異なっているのである。
霊長類モデルは、安全な薬を危険と判定するという逆方向の失敗もありうる。マカクで有害反応を引き起こす化合物は、通常、ヒトでの試験が始まる前に開発が断念される。ヒトの生物学を反映しない試験に不合格となったために、どれほどの有効な薬剤が患者に届かなかったのかは、決して分からない。一方で、効果のない薬剤が動物試験をあっさり通過することも日常的に起きている。2002年から2012年の間だけでも 99.6% のアルツハイマー病薬候補が、動物モデルで有望性を示していたにもかかわらず、臨床試験で頓挫した。
これらのパターンは、現在の製薬業界の状況に積み重なっている。前臨床の動物試験を通過した医薬品の95%以上が臨床試験で不合格となっており、これは、臨床試験の前に薬剤を試験するために用いている動物モデルが、ヒトでの有効性を示す指標として 信頼できるものではない ことを明確に示している。動物自体がこの問題を悪化させている。一般に研究用の動物集団は近交系で、遺伝的に均一で、若い個体であり、薬剤が実際に機能しなければならない多様な患者とはまったく異なる。私たちに最も近い動物の仲間を対象とした試験は、歴史的に倫理的な問題と考えられてきた。それは科学的・経済的な問題でもあるのだ。
次世代の代替手段：オルガノイド、臓器チップ、AI
幸いなことに、薬剤の安全性と有効性を判断するためのより優れたツールはすでに存在している。オルガノイド（実際のヒト組織から培養された、臓器を小型化・簡略化したもの）は、過去の平面的な細胞培養よりも、生体臓器の三次元構造や挙動をより忠実に再現できる。私たち自身の研究では、Parallel Bioで開発したヒト免疫オルガノイドが、テラリズマブによって引き起こされた危険な免疫反応を迅速に検出できた。
臓器チップは、もう一つの代替手段であり、臓器の物理的環境を模倣した小さなデバイスに実際のヒト細胞を組み込むものである。2022年の一つの研究では、肝臓の臓器チップにより 80% を超える化合物が特定された（ヒトで毒性が実証されていたが、従来の動物試験では見逃されていた化合物）。臓器チップは、がん患者の化学療法への反応を正確に予測するためにも使われており、ただし小規模なサンプルによるものである。
一部のツールは、実験室をまったく必要としない。ヒトの生物学的データで訓練された機械学習モデルは、薬剤候補がその標的にどのように結合するかをシミュレートし、潜在的な毒性シグナルをスクリーニングし、1回の実験が行われる前に最も弱い候補を研究者が排除する手助けができるようになった。ただし、これらのツールが適切なデータで訓練されていることが不可欠である。モデルは、使用するデータの質以上の性能は発揮できないからだ。
これらのツールを総合すると、人間を起点とするデータセットが蓄積されていく。すべての実験が、さまざまな種類のヒト組織、疾患の状態、薬剤候補にわたる生物学的背景を追加し、動物による近似ではなく、ヒトの生物学の機能的な地図の構築へと向かっていく。
規制当局が動物実験からの転換を示す
これはもはや実験段階のものではない。FDA、NIH、EPAを含む複数の政府機関が、動物実験から離れ、これらの新しい手法へ移行したいとの意向をすでに示している。FDAの独自のロードマップでは、今後3～5年以内に、動物を用いた研究が通常ではなく例外となることを想定している。今求められているのは、産業界がこれに続くことである。
霊長類試験施設を一夜にして閉鎖することを求めているわけではない。代替技術はまだ発展途上であり、体内で薬剤が全身にどのように作用するか、あるいは行動にどう影響するかといった、代替技術では測定できないものもある。その点において、動物試験は――現時点では――依然として有用である。しかし「一部のケースで有用である」ことは、永遠にすべてのケースで標準とする理由にはならない。製薬業界は具体的なタイムラインを約束すべきである。すなわち、臨床試験への標準経路としての霊長類試験は2030年までに段階的に廃止し、検証済みの代替手段が存在しない場合にのみ例外を認めるべきである。
次のパンデミックに備えて医療の未来を守る
動物試験は、製薬業界が注力する疾患領域（がん、慢性疾患、遺伝性疾患）の観点から論じられることが多い。しかし感染症においても緊急性は同様に存在する。COVID-19が出現した際、mRNAワクチン候補は数日以内に設計されたが、その検証は依然として、数十年間変わっていない動物モデルと治験のスケジュールに頼っていた。動物のデータを待つことなく、大規模にヒトの免疫反応をモデル化できる能力は、迅速な対抗策と数か月に及ぶボトルネックとの違いを生むかもしれない。次の新たな病原体は待ってはくれない。
霊長類を用いた薬剤試験が利用可能な最善の選択肢であった時代があった。その時代は過ぎ去った。医療は動きの速い分野ではないが、より優れた技術が登場するたびに、常に適応してきた。聴診器は画像診断に、メスは腹腔鏡に取って代わられた。薬剤を試験するためのより優れたツールはすでに存在している。今こそそれを使い始めるべき時だ。
