精神疾患に強い遺伝的要因があることは知られているものの、各疾患に寄与する遺伝子の複雑な網を解きほぐすことは困難な課題です。科学者らは、自閉症などの疾患の患者で変異している遺伝子を数百種類見いだしてきましたが、患者一人あたりが持つこれらの変異は通常ごく少数です。
さらに事態を複雑にしているのは、これらの遺伝子の中には複数の疾患に寄与するものがあることです。Shank3として知られるそのような遺伝子の一つは、自閉症と統合失調症の両方に関連づけられています。
MITの神経科学者らは、単一の遺伝子が複数の疾患にどのように関わりうるかについて、いくらか光を当てました。12月10日付のオンライン版『 Neuron』に掲載された研究で、2種類の異なるShank3遺伝子変異が、マウスに特有の分子的・行動的影響をもたらすことを明らかにしました。
「本研究は、同一遺伝子内の異なる変異が脳に異なる欠陥を引き起こしうるメカニズムの一端を示すものであり、それらがどのように異なる疾患に寄与しうるかを説明する助けになるかもしれません」と、MITのJames W. and Patricia Poitras神経科学教授、MITのMcGovern脳研究所の一員、Broad研究所Stanley精神医学研究センターの一員であり、本研究の責任著者であるGuoping Feng氏は述べています。
Feng氏によれば、この知見はまた、精神疾患に関連する変異遺伝子によって影響を受ける脳の回路を特定することで、将来、科学者が患者により個別化された治療法を開発する助けになりうることも示唆しています。
本論文の筆頭著者は、マクガヴァン研究所の研究科学者Yang Zhou、大学院生のTobias Kaiser、Xiangyu Zhang、および研究提携者Patricia Monteiroです。
コミュニケーションの阻害
Shank3によってコードされるタンパク質はシナプス、すなわちニューロン同士が互いに情報をやり取りするための接合部に存在します。Shank3は足場タンパク質であり、つまり、シグナル伝達を担う後シナプス細胞膜上に集積する数百の他のタンパク質を組織化する役割を果たし、これらは前シナプス細胞からのシグナルに対する細胞の応答を調整するために必要とされます。
2011年、Feng氏らは、 次の点を 明らかにしました：マウスでShank3を欠失させることで、自閉症の最も一般的な特徴のうち2つ、すなわち社会的交流の回避と強迫的で反復的な行動を誘発できることを示しました。1年前には、モントリオール大学の研究者らが、統合失調症の患者にShank3変異を特定しており、同疾患は幻覚、認知機能障害、異常な社会的行動を特徴とします。
Feng氏は、Shank3遺伝子のこの2つの異なる変異が、なぜこれほど異なる疾患に関与しうるのかを突き止めたいと考えました。そのため、彼と同僚らは、2つの変異をそれぞれ持つマウスを作出しました。統合失調症関連の変異はShank3タンパク質の切断型をもたらし、一方、自閉症に関連する変異はShank3タンパク質の完全な喪失につながります。
行動面では、マウスは強い不安を含め、多くの欠陥を共有していました。しかし、自閉症変異を持つマウスは、過剰な毛づくろいに表れる非常に強い強迫行動を示し、これは統合失調症変異を持つマウスではほとんど見られませんでした。
統合失調症変異を持つマウスでは、研究者らは社会的優位性として知られる行動を観察しました。これらのマウスは、同じケージで暮らす遺伝的に正常なマウスのひげや顔の毛を極端な程度まで剪毛していました。Feng氏によれば、これはマウスが社会的優位性を示す典型的な方法です。
変異を脳の異なる部位で、また発達の異なる段階で活性化させることで、研究者らは2つの変異が脳の回路に異なる形で影響することを見いだしました。自閉症変異は発達の早期に作用し、主に線条体と呼ばれる脳の部位に影響を及ぼしました。線条体は運動計画、動機づけ、習慣的行動の調整に関与しています。Feng氏は、線条体におけるシナプスの機能障害が、これらのマウスに見られる強迫行動の一因になっていると考えています。
統合失調症に関連する変異を持つマウスでは、初期発達は正常であり、この段階では切断型Shank3が正常型の代わりを十分に果たせることが示唆されます。しかし、成長後には、切断型Shank3が、思考や計画などの実行機能が営まれる脳皮質におけるシナプスの機能と結合を妨げました。これは、統合失調症に関連する変異で欠失している部分を含め、タンパク質の異なる領域が異なる役割にとって重要である可能性を示唆している、とFeng氏は述べています。
同じ遺伝子の異なる変異がどのように異なる疾患につながりうるかを理解する上で、今回の論文は重要な第一歩となる、とコロンビア大学精神医学准教授のJoshua Gordon氏は述べています。
「重要なのは、ここで行われたように、異なる変異が脳機能をどのように異なる形で変化させるかを特定することです」と、本研究には関わっていないGordon氏は述べています。「自閉症は幼少期の早い段階で現れる一方、統合失調症は通常、思春期または成人初期に発症します。この文脈で特に興味深いのは、自閉症に関連する変異が、統合失調症に関連する変異よりも若い年齢で影響を及ぼすという知見です。」
疾患のモデル化
自閉症患者のうちShank3に変異を持つ人は、ごく少数の割合にすぎませんが、他の多くの変異シナプスタンパク質がこの疾患と関連づけられてきました。今後の研究により、自閉症や他の疾患に寄与する多数の遺伝子と変異の役割について、さらに多くのことが明らかになるはずだ、とFeng氏は述べています。Shank3だけでも、特定されている変異は少なくとも40種あるとのことです。
「私たちはそれらをすべて同じとみなすことはできません」と彼は言います。「これらの疾患を真にモデル化するには、ヒトの各変異を正確に模倣することが極めて重要です。」
これらの変異が脳の回路にどのように影響するかを正確に理解することは、それらの回路を標的とする薬剤を開発し、最も恩恵を受ける患者と適合させる助けになるはずだ、とFeng氏は述べ、そこに至るまでには膨大な作業が必要だと付け加えました。
Feng氏の研究室は現在、自閉症に関連するShank3変異を持つマウスの発達の最初期段階で何が起こるのか、また、それらの影響が発達期中または成長後のいずれにおいても逆転しうるかどうかを調査しています。
本記事の掲載は、世界経済フォーラムによる見解の支持を意味するものではありません。
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著者：Anne Trafton氏はMITニュースのゲスト寄稿者です。
画像：遺伝子研究を行う科学者。REUTERS/Herwig Prammer。
