ほぼ誰もが年齢とともに太っていくものですが、中には遺伝子のせいで体重が増えやすい人もいます。研究者らは、アンキリンBと呼ばれる遺伝子の2種類の異なる変異が、細胞に通常より速くグルコースを取り込ませて細胞を太らせ、最終的に肥満に関連する型の糖尿病を引き起こすことを示しました。
2つの変異のうち、より重症度の高いR1788Wと呼ばれる変異は、ほぼ100万人のアメリカ人が保有しています。より軽度の変異であるL1622Iとして知られる変異は、アフリカ系アメリカ人の7%が共有しており、鎌状赤血球貧血の形質とほぼ同程度に一般的です。
マウスで得られたこの知見は、リスクの高い人を特定する助けとなる可能性があります。そうした人々は、食生活を改善し、運動量を増やすことで、体重のバランスを自分に有利な方向へ戻せるかもしれません。結果は7月13日付の『Journal of Clinical Investigation』誌に掲載されます。
「これは、現代のライフスタイルを通じてのみ発現する感受性遺伝子の最初期の例の一つです」と、本研究のシニア著者であり、デューク大学医学部のGeorge Barth Geller生化学・細胞生物学・神経生物学教授であるVann Bennett, M.D., Ph.D.は述べています。「肥満の流行が本格化したのは1980年代で、その頃には甘いソフトドリンクやフライドポテトが人気になりました。1980年に突然遺伝的に変わったわけではなく、この新しい食事によって悪化する感受性遺伝子を私たちはずっと持っていたのです。今回の知見は始まりにすぎず、こうした遺伝子はほかにも数多く存在するはずだと考えています。」
Bennett氏はハワード・ヒューズ医学研究所の研究者でもあり、30年以上前にアンキリンBを発見しました。彼は、アンキリンBが細胞の原形質膜の内側に重要なタンパク質を係留する、一種のタンパク質アンカーとして働くことを明らかにしました。その最初の発見以来、Bennett氏とほかの研究者らは、アンキリンBの欠陥が、不整脈、自閉症、筋ジストロフィー、老化、そして最近では糖尿病を含む、多様なヒトの疾患に関与していることを示してきました。
糖尿病は、世界中で、そしてアメリカでも腹囲が広がるにつれて、急速に公衆衛生への最大の脅威の一つになりつつあります。現在の傾向が続けば、2050年までにアメリカ人の3人に1人が糖尿病を患うことになります。1型糖尿病の患者は、食後に血流中に蓄積するグルコースの処理を助けるホルモンであるインスリンを十分に作ることができません。肥満に関連する型である2型糖尿病の患者はインスリンを作りますが、その作用に対して抵抗性を持つようになります。
数年前、Bennett研究室は、アンキリンBの変異がインスリン分泌と代謝に関与している可能性を示す証拠を見いだしました。それ以来、いくつかの研究で、2型糖尿病と関連する稀なアンキリンB変異が明らかにされています。R1788Wと呼ばれる一つの変異は、白人およびヒスパニック系でより一般的でした。もう一つのL1622Iと呼ばれる変異は、糖尿病の特に高いリスクがあることで知られる集団であるアフリカ系アメリカ人のみで見つかりました。しかし、遺伝暗号のこれらの変化がどのように糖尿病への道筋を定めうるのかは、依然として不明でした。
その答えに迫るため、Bennett氏のMD/PhD課程の学生であるJane Healyは、これらと同じヒト遺伝子変異を保有するマウスモデルを作製しました。彼女と同僚らは、R1788W変異を2コピー持つ動物が、通常のマウスより少ないインスリンしか作らないことを見いだしました。この欠点にもかかわらず、血中グルコース値は正常でした。そこで研究者らは、人の2型糖尿病のスクリーニングに一般的に用いられるグルコース耐性試験のげっ歯類版を実施し、変異マウスの血流からグルコースがどれほど速く除去されるかを調べました。驚いたことに、変異マウスは通常のマウスより速くグルコースを代謝しました。
「これらのマウスの主な問題は、インスリンを産生・分泌するβ細胞にあると考えていました」と、本研究の共同著者であり、Bennett研究室の元研修生であるHealy氏は述べています。「しかし、私たちの最も重要な発見は、予想をはるかに超える量のグルコースを取り込んでいた標的細胞にあったのです。」
グルコースは、それ自体で細胞や組織に入るわけではなく、GLUT4トランスポーターと呼ばれる第2の分子に頼って侵入します。通常、GLUT4は、来客を待つホステスのように細胞内で待機しています。インスリンが存在すると、インスリンはいわば呼び鈴のような働きをし、GLUT4に行動を起こすよう知らせて扉を開かせ、グルコースを細胞内に入れます。インスリンがなくなると、GLUT4トランスポーターは扉を閉じ、向きを変えて細胞の中心部へ戻ります。
しかし、博士研究員のDamaris Lorenzo, Ph.D.は、変異マウスではそうではないことを見いだしました。多数の生化学実験を行った後、Lorenzo氏は、周囲にインスリンがまったくない場合でも、これらのマウスの筋肉と脂肪細胞の表面に多量のGLUT4があることを発見しました。つまり、グルコースは、必ずしも呼び鈴に頼ることなく流入できたということです。
この「開かれた扉」の方針は、マウスが若い頃には有利でした。インスリンの低下から動物を守っていたからです。しかし、マウスが年を取ったり、特に高脂肪の食事に切り替えたりすると、マウスは太りやすくなり、最終的にはインスリン抵抗性を持つようになりました。
研究者らは、はるか昔にR1788W変異、そしてより軽度のL1622I変異が、進化上の利点をもたらした可能性があると考えています。次の食事を追いかける力が弱かった、年を重ねた狩猟採集民は、飢餓を避けるために可能な限り多くの脂肪を蓄える必要がありました。現在、高脂肪・高カロリーの食品が世界の多くの地域で豊富にある今、これらの変異によって、人々は肥満や糖尿病といった現代的な病のリスクが高まっています。
「これらの変異を持つ人々が十分に早い段階で発見されれば、個別化された治療による介入の有力な対象となります」と、本研究の筆頭著者であるLorenzo氏は述べています。「それには、インスリン分泌の欠陥を管理するための具体的な戦略に加え、正常な食事と活動的なライフスタイルを守ることが含まれるかもしれません。それによって、生活の質を著しく損ないかねない代謝性疾患を避けられることが期待されます。」
次に研究者らは、マウスで観察された影響が人にも当てはまるかどうかを検証したいと考えています。一般集団の人々の遺伝子型を決定し、アンキリン変異を持つ家族を特定し、そのうえで家族歴の調査と、細胞レベルでこれらの遺伝子変異の影響を評価するためのグルコース代謝検査を実施する計画です。
本研究は、ハワード・ヒューズ医学研究所およびGeorge Barth Geller教授職基金の支援を受けました。
本記事は Dukeとの協力により発表されたものです。掲載は、世界経済フォーラムによる見解の支持を意味するものではありません。
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著者：Karl Bates（Duke Todayの寄稿者）
写真：2014年10月29日、ボルドー近郊ペサックにあるINSERM（フランス国立保健医学研究所）のBiotis研究所で、ヒト細胞のレーザーバイオ3Dプリンティング後に顕微鏡を使用する研究者。REUTERS/Regis Duvignau。
