国際研究チームは、 欧州の保健当局から承認を得た初の候補ワクチンであるRTS,Sマラリアワクチンの防御効果の遺伝的基盤を解明した。
2015年10月21日 — 先月、公衆衛生コミュニティは、ほぼ半世紀ぶりとなる、 マラリアとの闘いにおける最も重要な生物医学的節目の一つを記念した。欧州の規制当局は、三十年以上にわたる開発を経た世界で最も先進的なマラリアワクチン候補を承認し、 World Health Organizationによる今後の審査への道を開いた。現在、RTS,S/AS01（RTS,S）として知られるこの歴史的なワクチンは次の主要な段階に備えており、マラリアへの防御の仕組みに関する重要な新たな知見が明らかになりつつある。
技術面での 快挙として、国際研究チームは、高度な分子ツールと解析手法を用いてRTS,Sの基盤となる生物学を解明し、この疾患に対する防御の仕組みの説明に寄与した。この疾患は毎年およそ50万人の命を奪っており、その大半はアフリカの乳幼児や幼い子どもである。本研究は、Harvard T. H. Chan School of Public Health、 Broad Institute、 Fred Hutchinson Cancer Research Center、 University of Washingtonなどの主要機関によって主導され、2015年10月21日にオンライン版で The New England Journal of Medicineに掲載された。 論文を読む。
「この幅広い多国間の共同研究を通じて、世界の公衆衛生に対する最も重大な脅威の一つとなっている疾患に対し、ゲノム解析ツールの力を活かすことができた」と、責任著者の Dyann Wirth、Richard Pearson Strong感染症教授で、 Department of Immunology and Infectious Diseases の学科長を務め、Harvard T. H. Chan School of Public Healthに所属する。Wirthは、NEJM 研究を、Fred Hutchinson Cancer Research CenterのPeter Gilbertとともに主導した。
マラリアは、 Plasmodium という単細胞生物の寄生虫によって引き起こされ、蚊によってヒトに伝播する。この疾患は熱帯および亜熱帯地域、特にサハラ以南のアフリカ諸国で広く見られ、世界人口の半数以上の健康を脅かしている。この世界的な健康上の脅威を抑制し、根絶を目指すには、効果的な抗マラリア薬、殺虫剤処理済み蚊帳、媒介昆虫の防除を目的としたその他の取り組みなど、複数の防御策が必要である。もう一つの重要な要素は、疾患に対する長期的な防御をもたらし得る、強力なワクチンである。
この必要性を受けて、GlaxoSmithKline（GSK）の科学者たちは1980年代後半にRTS,Sの設計に着手した。初期開発の後、GSKと PATHは、 グローバルヘルス 分野のイノベーションに注力する国際非営利団体であり、ワクチンのさらなる開発に向けた官民パートナーシップを立ち上げた。約4年前、RTS,Sが臨床試験を進める中で、データは厳しい現実を明らかにした。このワクチンは乳幼児に対して有効であったが、その防御は絶対的なものではなかった。マラリアに対する防御は部分的なものにとどまり、その効果は時間の経過とともに低下した。
Wirthとその同僚らは、この部分的な有効性の根拠を明らかにすることに取り組んだ。彼らは、このワクチンが寄生虫の表面に存在する、CS（circumsporozoiteの略）と呼ばれる特定のタンパク質を標的とするように設計されていること、そしてCSは寄生虫によって大きく異なることを把握していた。彼らは、季節性インフルエンザワクチンの仕組みと同様に、CSの遺伝的構成によってRTS,Sの有効性が変わるのではないかと考えた。例えば、一部のインフルエンザワクチンは、特定の年に優勢なインフルエンザウイルスの遺伝子により密接に適合しているため、疾患への対処に優れている。（ただし、インフルエンザワクチンとは異なり、RTS,Sの組成は安定しており、年によって変わることはない。）
この問いを検証するため、研究チームは、高度なゲノム技術と統計手法を用いて、CSの遺伝的変異がRTS,Sの幼い子どもにおけるマラリア防御能にどのように影響するかを解明しようとした。この研究は、15カ国以上・25を超える機関にまたがる科学的共同研究によって実現し、2009年から2013年まで実施されたRTS,S/AS01の第3相試験の一環として行われた。この試験には、アフリカの11の試験実施施設が含まれ、1万5000人を超える子どもが参加した。
研究チームは、ヘルスケア企業GlaxoSmithKlineのワクチン部門との協力を通じて、5000人を超える試験参加者の血液サンプルに特別にアクセスすることが認められた。これらのサンプル（ワクチン接種を受けた子どもと受けていない子どもの両方のサンプルを含む）から寄生虫のDNAを単離し、配列を決定することで、研究チームは、CSの特定のバージョン（すなわち「対立遺伝子」）がより良いワクチン防御と関連しているかどうかを判断できた。それ以前の研究は、サンプル数が少なく、手法も粗かったため、そのような関連を検出できなかった。
「この非常に貴重なデータセットは、データ解析に課題をもたらした。統計チームは、HIV向けに以前開発された手法を拡張し、マラリアの遺伝学に基づくワクチン有効性の差について解釈可能な答えを得られるようにした」と、Fred Hutchinson Cancer Research CenterのHIVワクチン試験ネットワーク統計センター所長であるPeter Gilbertは述べた。
CSの遺伝的多様性を詳細に調べたことで、研究者らは重要な発見をした。すなわち、ワクチンのCS版と一致する寄生虫（「適合」対立遺伝子）に感染した子どもでは、適合しない寄生虫の対立遺伝子を持つ子どもに比べて、ワクチンによるマラリア予防効果が有意に高い。適合対立遺伝子の場合、ワクチン有効性は50%（1年間で測定）であり、適合しない対立遺伝子の場合は33%である。（同様の効果は乳児では確認されなかった。）さらに、Wirthとその同僚らは、ワクチンが最終接種の直後に最も有効であることを見いだした。
「これは、この現象を検出できるほど十分に大規模で、かつ十分に感度の高い手法を用いた初めての研究である。この現象の存在がわかった今、RTS,Sの防御の仕組みの理解に寄与し、今後のワクチン開発の取り組みにも情報を提供する」と述べたのは、Dan Neafsey（Broad InstituteのGenomic Center for Infectious Diseases副所長、 NEJM 論文の共同筆頭著者）である。
研究者らの知見は、RTS,Sがもたらす抗マラリア免疫の基本的な側面も明らかにしている。これには、寄生虫の株に関係なく防御をもたらす非特異的な要素と、寄生虫のCSがワクチンで用いられたものと完全に一致する場合に追加の防御を与える、株特異的な第2の要素が含まれる。
「マラリア対策に向けた世界的な取り組みにおいては、科学的知識と革新を広げることが極めて重要である」と、WHO世界マラリアプログラムのディレクターであるPedro Alonsoは述べた。「この新しいゲノム研究の成果により、RTS,Sマラリアワクチンがどのように機能し、どのように改善され得るかについて、より深い理解が得られるようになる。これは、ひいては将来のワクチン開発に長期的な影響をもたらし得る。」
一方で、 NEJM 研究は、RTS,Sワクチンに関する重要な知見を提供し、その展開への道筋を示唆している。さらに、高度に変異しやすいワクチン標的を有する他の主要な感染症に取り組むためのモデルにもなっている。このアプローチはすでにHIVワクチン試験に適用されており、Wirthとその同僚らは今後のマラリアワクチン試験にも適用する計画である。
さらに、この研究は、病原体の主要な遺伝的多様性を網羅的に把握することが、堅牢で効果的なワクチンの設計にどのように役立ち得るかを示している。実際、RTS,Sの開発は30年以上前に始まっており、当時は微生物ゲノムを解析する科学的手法がまだ揺籃期にあった。現在、生物医学の手段は、ゲノム規模の最新ツールの発展によって大きく進歩している。
「主要病原体のゲノムを十分に特徴づけるために必要なツールと手法は、今やまさに手の届くところにある」とWirthは述べた。「私たちは、世界中の公衆衛生に資するよう、それらを新しい方法で応用する前例のない機会と、そうする義務を負っている。」
本記事は、 Harvard T.H Chanとの協力により掲載されています。掲載は、世界経済フォーラムによる見解の支持を意味するものではありません。
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執筆者：Nicole Davisは、Harvard T.H Chanのライターである。
画像：ワクチンがトレイに置かれている。REUTERS/Nicky Loh。
