静かで変化のない環境においても、細胞は静止しているわけではない。細胞は、遺伝子の発現を制御するタンパク質である転写因子の一部の種類を、予測不能で断続的な一連のパルスの形で活性化し、その後不活性化する。このパルス現象が発見されて以来、科学者たちは、それが細胞にどのような機能をもたらしうるのかを疑問に思ってきた。
今回、Caltechの研究者による新たな研究は、パルスによって2つのタンパク質がリズミカルな形で相互作用し、遺伝子を制御できることを示している。具体的には、転写因子の発現が同期したりずれたりすると、遺伝子発現も上下する。研究者によれば、こうした活性化のリズムは、生命の全王国にわたる生物の細胞における中核的なプロセスの基盤にもなっている可能性がある。
「転写因子のパルスが互いに時間的にどのように同期するかは、細胞が情報を処理し、他の細胞と連絡を取り、ストレスに応答するうえで重要な役割を果たしうる」と語るのは、論文の共著者である Michael Elowitz氏である。氏は生物学・生物工学の教授で、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究者でもある。
本研究は、Caltechの博士研究員であるYihan Linが主導したもので、10月15日号の『 Nature』に掲載された。同論文のその他のCaltechの著者は、化学の助教授である Long Cai、Caiの研究室のスタッフ科学者であるChang Ho Sohn、そしてElowitzの元大学院生で現在UCサンフランシスコに所属するChiraj K. Dalal（PhD ’10）である。
Cai、Dalal、Elowitzらは 転写因子のパルスの機能的役割を 2008年に報告した。その後、世界中の研究者が、多様な細胞種や遺伝子システムにおいて、同様のタンパク質活性の急増を着実に明らかにしてきた。
多くの異なる因子が、変化のない条件下でも同一細胞内でパルス状に活動していることに気づき、Caltechの科学者たちは、細胞がこれらのパルスの相対的なタイミングを調整し、新種の時間に基づく制御を可能にしているのではないかと考え始めた。これを確かめるため、彼らはタイムラプス動画を設定し、個々の酵母細胞内で2つのパルス状タンパク質と標的遺伝子をリアルタイムで追跡した。
研究チームは、2つの中心的な転写因子であるMsn2とMig1に、それぞれ緑色と赤色の蛍光タンパク質を標識した。転写因子は活性化されると核内に移動し、そこで遺伝子発現に影響を与える。この移動と因子の活性化は、蛍光マーカーが小さな核の内部に集中し、核が緑色、赤色、またはその両方で明るく光ることで可視化できる。蛍光タグの色の選択は象徴的なものであった。Msn2は活性化因子として、Mig1は抑制因子として機能する。「緑色の因子であるMsn2はアクセルを踏んで遺伝子発現を高め、赤色の因子であるMig1はブレーキをかける」とElowitzは語る。
たとえば熱を加えたり食物を制限したりして酵母細胞にストレスを与えると、Msn2とMig1のパルスは互いに対するタイミングを変化させ、ストレス刺激の種類に応じて、パルスの重なりが多くなったり少なくなったりした。
一般に、2つの転写因子が同期してパルスする場合、抑制因子が活性化因子による遺伝子の活性化を妨げた。「それは、車のアクセルとブレーキを何度も同時に踏み込んでいるようなものだ」とElowitzは語る。
しかし、タイミングがずれて、活性化因子が抑制因子を伴わずにパルスするときには、遺伝子発現が増加した。「細胞がブレーキとアクセル（この場合は転写因子Msn2）を交互に使うと、車は動くことができる」とElowitzは語る。こうしたストレスによって変化したリズムの結果として、細胞は酵母がこの不快な状況に対処するのを助ける特定のタンパク質を、より多く（あるいはより少なく）首尾よく生成した。
従来、研究者は、核内で複数の転写因子の相対濃度が、共通の遺伝子標的をどのように制御するかを決定すると考えてきた。これは組み合わせ制御として知られる現象である。しかし、新たな研究は、転写因子のパルスの相対的なタイミングも、その濃度と同じくらい重要かもしれないことを示唆している。
「細胞内のほとんどの遺伝子は、複雑なネットワークの一部として、複数の転写因子によって組み合わせ的に制御されている」とCaiは語る。「私たちが今見ているのは、転写因子のパルスタイミングを制御する新たな制御様式であり、これは遺伝子ネットワークにおける組み合わせ制御を理解するうえで極めて重要かもしれない。」
「細胞には時間に基づく制御の層が存在するようで、それは個々の細胞の動画によってのみ観察できるため、いまだほとんど未踏の領域にある」とLinは語る。「この興味深く過小評価されてきた遺伝子制御の形について、さらに学んでいくことを楽しみにしている。」
今後の研究では、科学者たちは、この新たに発見された時間に基づく制御様式がさまざまな細胞種においてどの程度広く見られるのかを明らかにし、遺伝子制御システムへの関与を調べる予定である。合成生物学（生物システムを人間の技術的応用のために利用・改変すること）の文脈では、研究者らは、新たな細胞の振る舞いをプログラムするために、このようなパルスを制御する方法の開発も目指している。
本論文のタイトルは 「Combinatorial gene regulation by modulation of relative pulse timing.」 である。本研究は、米国国立衛生研究所、米国国立科学財団、米国国防高等研究計画局、およびCaltech Programmable Molecular Technology Initiativeへの助成を通じたゴードン・アンド・ベティ・ムーア財団の支援を受けた。
本記事は Caltechとの協力により公開されています。掲載は、世界経済フォーラムによる見解の支持を意味するものではありません。
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著者：Adam Hadhazyは、Caltechのために執筆している。
画像：脳細胞。REUTERS
