疾患や危険な化学物質への曝露によって生じる慢性炎症は、長らくがんと関連づけられてきましたが、このプロセスが正確にどのように進行するのかは、依然として不明のままでした。
このたび、MITの研究者らが、慢性炎症がどのようにしてがんにつながるのかを示す正確なメカニズムを解明しました。この発見は、将来の腫瘍を予防するための改良された標的につながる可能性があります。
今週、『 Proceedings of the National Academy of Sciences』に掲載された論文で、研究チームは、免疫系が感染と戦うために用いる一連の化学兵器のひとつが、がんにつながるDNA変異そのものを引き起こしうることを明らかにしています。
がんの最大5分の1は、炎症によって引き起こされたり、促進されたりしていると考えられています。これには、長期にわたるアスベストへの曝露後の炎症によって生じる肺がんの一種である中皮腫や、炎症性腸疾患の既往がある人に生じる大腸がんが含まれます。と、MITの生物工学科の研究員であり、本論文の筆頭著者であるBogdan Fedelesは述べています。
自然免疫応答
炎症は、侵入してくる病原体や潜在的に有害な刺激物に対する、体の自然応答の一部です。免疫系は、過酸化水素、一酸化窒素、次亜塩素酸など、侵入者を無害化するよう設計された多数の反応性分子によって侵入者を攻撃します。
しかし、これらの分子は感染部位周辺の健康な組織にも副次的な損傷を与えることがあります。「外来性の病原体の存在が免疫応答を活性化し、細菌と戦おうとしますが、この過程で正常な細胞の一部も損傷してしまうのです」とFedelesは説明します。
MITの生物工学科教授であるPeter Dedon、Steven Tannenbaum、Gerald Wogan、James Foxはいずれも、先行研究で、病原体「 Helicobacter hepaticus」に感染したマウスの炎症組織に、5-クロロシトシン（5ClC）と呼ばれるDNA構造上の損傷部位、すなわち病変が存在することを特定していました。この病変は、正常なDNA塩基であるシトシンが損傷を受けた形態で、免疫系によって生成される反応性分子の次亜塩素酸（家庭用漂白剤の主成分）によって引き起こされます。
この研究を率いたMITのJohn Essigmann氏（化学、毒性学、生物工学担当、William R. (1956) and Betsy P. Leitch Professor in Residence Professor）によれば、病変である5ClCは組織内に驚くほど高いレベルで存在していました。
「研究者らは、病変がDNA内で非常に持続的であることを発見しました。つまり、それを取り除く修復システムが私たちにはないということです」とEssigmannは述べています。「私たちの分野では、持続的な病変であり、かつ変異原性を持つ場合、がんを引き起こす種類の病変となります」と彼は付け加えています。
発生中の消化管腫瘍のDNA配列解析により、2種類の変異が明らかになりました。シトシン（C）塩基がチミン（T）塩基へ変化するものと、アデニン（A）塩基がグアニン（G）塩基へ変化するものです。5ClCは潜在的な発がん性変異原としてはまだ研究されていなかったため、研究者らは、実際に変異原性があるかどうかを明らかにすべく、この病変をさらに調査することにしました。
Essigmann氏の研究室で以前開発された手法を用いて、研究者らはまず、細菌ウイルスのゲノム内の特定部位に5ClC病変を配置しました。その後、細胞内でそのウイルスを複製させました。
研究者らは、5ClCがシトシンのようにグアニン塩基と対合するのではなく、約5パーセントの割合でアデニン塩基と対合することを発見しました。Essigmann氏によれば、これは医学的に意味のある変異頻度です。
損傷したDNA
これらの知見は、感染によって活性化された免疫系が、次亜塩素酸を部位に放出し、周辺の健康な組織のDNA内のシトシンを損傷させることを示唆しています。この損傷により、一部のシトシンが5ClCに変化します。
さらに研究者らは、次亜塩素酸が、ヌクレオチドプール内のシトシンも損傷させると仮説を立てています。ヌクレオチドプールは、細胞が複製する細胞のDNAの一部となるヌクレオチドの貯蔵庫として細胞が利用するものだと、Essigmann氏は述べています。「まず5ClCはゲノムDNA内に形成され、次にヌクレオチドプール内にも形成されうる。つまり、プール内のヌクレオチド自体が変異原性を持つということです」と彼は説明します。「このシナリオは、James Foxと彼のMITの同僚らによる消化管がんに関する研究を最もよく説明するものでしょう」。
5ClCがヒトDNAにおいても変異原性を持つことを確認するため、研究者らは、病変を含むゲノムを、ヒトのポリメラーゼを含む、DNAを組み立てる酵素であるさまざまな種類のポリメラーゼで複製しました。「すべての場合において、5ClCは変異原性を持ち、細胞内で見られるものと同じ種類の変異を引き起こすことがわかりました」とFedelesは述べています。「これにより、高レベルの5ClCを含むヒト細胞においてこの現象が実際に起こるという確信を得ました」。
さらに、5ClCに特有のC→T変異は極めて一般的であり、がん性腫瘍に関連するDNA変異のパターンである変異原性「シグネチャー」の50パーセントを超えるものに存在しています。「炎症によるDNA損傷という文脈において、これらのC→T変異の多くは5ClCによって引き起こされている可能性があり、これらの変異シグネチャーの一部として他の種類の変異と相関している可能性もあります」とFedelesは述べています。
本研究に関与していない、カリフォルニア大学リバーサイド校化学部の主任研究者であるYinsheng Wang氏は、本論文が慢性炎症とがんの発生との間の新たな機構的つながりを提供していると述べています。「生化学、遺伝学、構造生物学のアプローチを組み合わせることで、研究者らは、5-クロロシトシンがDNA複製中に本質的に誤ったコーディングを引き起こし、ヒトのがんで頻繁に観察される変異の一種であるC→T変異を、顕著な頻度で生じさせうることを発見しました」とWang氏は述べています。
炎症性腸疾患の患者の組織サンプルの研究では、有意な量の5ClCが見つかっていると、Fedelesは付け加えています。これらのレベルを、5ClCの変異原性に関する自身のチームの知見と比較することで、研究者らは、病変の蓄積により細胞の変異率が最大30倍に増加すると予測しており、とFedelesは述べています。Fedelesはこの研究により、2015年のAspen Cancer Conferenceにおいて、名誉あるBenjamin F. Trump賞を授与されています。
研究者らは現在、この予測を確認するため、さらなる研究を実施する計画であると、Fedelesは述べています。
本記事は、 MIT Newsとの提携によって掲載されています。掲載は世界経済フォーラムによる見解の支持を意味するものではありません。
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著者：Helen Knightは、MIT Newsの特派員です。
画像：ヒト結合組織由来の培養がん細胞を暗視野増幅コントラストで撮影したもの、倍率500倍。WIKIMEDIA COMMONS/National Cancer Institute
