20年前、科学者たちは、マイクロRNAとして知られる短いRNA鎖が、細胞の遺伝子発現を微調整するのに役立つことを発見しました。一部のマイクロRNAの機能障害や欠失はがんと関連付けられており、マイクロRNAのレベルを調整することで腫瘍を治療できる可能性が示唆されています。
このような治療法を開発するには、マイクロRNAを腫瘍に送達する必要がありますが、これは困難であることが分かっています。しかしMITの研究者らは今回、RNA鎖を三重らせん構造にねじり、生体適合性ゲルに埋め込むことで、鎖を効率的に送達できるだけでなく、マウスの侵攻性の高い腫瘍を縮小させるためにも利用できることを示しました。
この技術を用いて、研究者らは、腫瘍抑制性マイクロRNAを活性化させると同時に、がんを引き起こすマイクロRNAを不活性化させることで、がんの生存率を劇的に向上させました。研究者らは、このアプローチが他の種類のRNAや、DNA、その他の治療用分子の送達にも利用できると考えています。
“これは、関心のあるあらゆる遺伝子を送達できるプラットフォームです”と、MITの医療工学・科学研究所（IMES）の研究科学者であり、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の医学准教授でもあるNatalie Artziは述べています。“本研究は、がん治療における局所送達の有望性を示しています。特に遺伝子治療に関して、このトリプレックス構造はRNAの安定性、取り込み、およびトランスフェクション効率を向上させます。”
Artziは本技術を解説した論文の上席著者であり、同論文は12月7日号の Nature Materialsに掲載されています。研究の筆頭著者は、IMESのポスドク研究員João Conde です。
局所送達
この新しい技術は、より標的化され選択的な治療法を設計する方向へのがん研究者の動向を反映していると、Artziは述べています。“がんは全身治療を必要とする全身性疾患と見なされてきました。しかし場合によっては、固形腫瘍は遺伝子治療や化学療法を含みうる局所療法の恩恵を受けることができます”と彼女は述べています。
新たなシステムを構築するため、研究者らは、Artziとその同僚らが以前に開発した、デキストランとデンドリマーと呼ばれる2種類のポリマーから作られた素材を組織接着剤として活用しました。
今回の研究では、ArtziとCondeは、デンドリマーが対象のマイクロRNAと自己組織化構造を形成する能力を利用しました。まず、3本のマイクロRNA鎖を三重らせん状に巻き合わせ、一本鎖や二本鎖のRNA鎖よりもはるかに安定した分子を作製しました。次に、これらのトリプレックスがデンドリマー分子と結合し、その一部がナノ粒子を形成します。そしてデキストランを加えると、注射可能な製剤が固形腫瘍の上でゲル化します。
腫瘍上に配置されると、ゲルはマイクロRNA-デンドリマー粒子をゆっくりと放出し、それらは腫瘍細胞に取り込まれます。粒子が細胞内に入ると、酵素が各三重らせんを3本の独立したマイクロRNA鎖に切断します。
マイクロRNAは、DNAの指示を細胞のタンパク質合成装置へ運ぶメッセンジャーRNA分子を阻害することで、遺伝子発現を変化させます。ヒトゲノムは1,000種類を超えるマイクロRNAをコードしていると考えられており、その多くは正常に機能しない場合に疾患を引き起こす可能性があります。
今回の研究では、研究者らは2種類の標的マイクロRNA配列と、らせんの安定性を保つことのみを機能とする第3の鎖を送達しました。一方の鎖は、がん細胞でしばしばサイレンシングされている、天然に存在するマイクロRNA「miR-205」の作用を模倣します。もう一方は、がん細胞でしばしば過剰活性化しているマイクロRNA「miR-221」を阻害します。
研究者らは、乳がんの最も一般的な3つのマーカー（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、Her2）をいずれも欠く、トリプルネガティブ乳がんの腫瘍を移植したマウスで、このマイクロRNA送達プラットフォームを検証しました。このような腫瘍は通常、治療が非常に困難です。
三重らせんとして送達されたマイクロRNAでこれらのマウスを治療したところ、標準的な化学療法よりもはるかに効果的であったと研究者らは明らかにしました。三重らせん治療では、腫瘍は90％縮小し、マウスは最長75日間生存しました。一方、他の治療法（同じマイクロRNAの一本鎖および二本鎖を含む）では、生存期間は1週間未満でした。
本研究で用いられたマイクロRNAの組み合わせは、がん細胞の増殖能力と他の細胞への接着能力を阻害することで作用するようだと、研究者らは明らかにしました。
“これは非常に優れた原理実証です”と、本研究には関与していないヒューストン・メソジスト研究所の社長兼CEOであるMauro Ferrariは述べています。“多くの点で、マイクロRNAは標的がん治療にとって究極の機会ですが、その送達の問題は解決困難なままでした。”
標的の特定
ArtziとCondeは現在、他の種類の腫瘍に対抗しうるマイクロRNAの組み合わせを探索する計画です。Artziは、この送達技術は、乳房、結腸、そしておそらく脳腫瘍など、アクセスしやすい固形腫瘍に対して最も効果的に機能する可能性が高いと述べています。
このタイプのマイクロRNA療法は、腫瘍が全身に広がるのを防ぐためにも利用できる可能性があります。すでにいくつかのマイクロRNA配列が、転移として知られるこのプロセスにおいて役割を果たすことが分かっています。
“転移に関与するマイクロRNAは非常に多くあります。本当に研究が十分に進んでいない分野です”とCondeは述べています。
研究者らは、RNA干渉のための低分子干渉RNAや、遺伝子治療のためのDNAを含む、他の種類の核酸の送達にもこの技術を用いることを検討しています。“私たちは本当に適切な標的を特定し、このプラットフォームを使ってそれらを非常に効果的に送達したいと考えています”とArtziは述べています。
掲載は、世界経済フォーラムによる見解の支持を意味するものではありません。
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著者：Anne Traftonは、MITニュースのゲスト寄稿者です。
画像：顕微鏡で観察されるがん細胞。REUTERS.
