「これは私が年齢を感じ始める瞬間です」と、Anne Corcoranは語る。彼女は英国ケンブリッジにあるヒト生物学の研究機関、バブラハム研究所の科学者である。Corcoranのグループは、ゲノム（体内のほぼすべての細胞に折りたたまれて収められたDNA）が免疫系、特に感染症から身を守るために私たちが作る抗体とどのように関係しているかを研究している。
本人の言葉を借りれば、彼女は「旧来型の生物学者」であり、ピペット、シャーレ、保護ゴーグルを使う技能や、ベンチ上でガラス器具を用いて実験を行う、いわゆる「ウェットラボ」作業の科学の中で育ってきた。「ゲルの上で遺伝子がどのように見えるかは、わかっていました」と、キャリアの初期を振り返りながら彼女は語る。
今では、その技能だけでは不十分である。「15年前に博士課程の学生を採用し始めた頃、彼らは完全にウェットラボの人材でした」とCorcoranは言う。「今、採用の際にまず確認するのは、複雑なバイオインフォマティクス解析に対応できるかどうかです。」今日、生物学者になるには、統計学者、あるいはプログラマーでもある必要がある。アルゴリズムを扱えなければならないのだ。
アルゴリズムとは本質的に、一連の指示、すなわち事前に定められた一連のステップである。レシピもアルゴリズムと見なせるが、より分かりやすい例はコンピュータープログラムである。入力（材料、数字、その他何でもよい）を取り、アルゴリズムのステップに通す。そのステップは「各数字に1を足す」のように単純なものもあれば、Googleの検索アルゴリズムのように複雑なものもある。すると出力が得られる。ケーキ、検索結果、あるいはExcelのスプレッドシートである。
Corcoranのような研究者がアルゴリズムを使う必要があるのは、彼女がグループリーダーになってからの17年間で生物学が変化したからである。そして生物学を変えたのは、新しい生物医学的手法によって生み出された、膨大で、圧倒的で、目もくらむほどの量のデータの奔流であり、特に次世代シーケンシング。
少し前まで、ゲノム全体の配列を解読すること（らせん状のDNAにある30億組の塩基配列をすべて特定すること）には数年がかかっていた。ヒトゲノム全体の配列が初めて完全に解読された「ヒトゲノム計画」は、構想から2003年の完了まで約13年を要し、20億ポンド以上の費用がかかった。今日、次世代シーケンシングを使えば、同じことを24時間で、1,000ポンドをわずかに超える程度で行うことができる。
これによって科学者の働き方は一変した。単に実験で手を汚す機会が減ったわけでも、必要な技能が変わったというだけでもない。科学の全体的なプロセス、すなわちアイデアをどう得て、どう検証するかが覆されたのである。
その結果、多くのシニア科学者は、自分たちが訓練を受けた時には存在しなかった技術を理解し、指導する必要に迫られている。大学も追いつくのに苦労しており、現代の生物学者に必要な技能を教えていない学位も多い。しかし何よりも、これによって画期的な科学的発見がもたらされた。20年、あるいは10年前には到底不可能だったブレークスルーである。
バブラハムから車で10分ほどのHinxtonという村には、もう一つの主要なライフサイエンスの研究拠点、ウェルカム・サンガー研究所がある。今週で設立25周年を迎えるこの研究所には、ゲノム学の急速な歴史が、その建物の構造そのものに刻まれている。
「私はサンガー研究所でポスドクをしていました」と、隣接する欧州バイオインフォマティクス研究所で現在グループリーダーを務めるMoritz Gerstungは語る。当時を思い出し、彼は小さく笑う。「建物がどのような構想で作られたか、ほとんど感じ取れるんです」と彼は言う。「研究室での作業のためのスペースは十分にあるのに、科学者がコンピューターでデータを分析して座れる場所はあまりないんですから。」
これはどこでも同じだと、オックスフォード大学ビッグデータ研究所の統計遺伝学教授、Gil McVeanは言う。ゲノム研究は、作業台ではなく、主にノートパソコン上で行われるものになった。「設立15年の研究室を見れば、90％がウェットラボです」と彼は言う。「そして中に入れば、ほぼ全員がコンピューターの前に座っています。今日、生物医学の研究拠点を作るなら、ウェットラボは10％、コンピューティングが90％になるでしょう。」
しかし変化はそれだけではない。「科学における大きな変化の一つは」とMcVeanは言う。「非常に焦点を絞った、標的型の仮説駆動型アプローチから離れたことです。『私にはこの考えがある。実験を設計し、実験を実行し、自分が正しかったか間違っていたかを判断する』というモデルです。」
かつては、ある程度もっともらしい考えを持っている必要があった。それは、なぜある遺伝子が何らかの働きをするのか、ということについての考えである。つまり、その遺伝子を病気や形質に結びつける、もっともらしく聞こえる生化学的経路を想像できる必要があった。遺伝子の配列解読に要する時間と、利用可能な計算能力の限界から、高価な実験や解析の時間をすべて費やす前に、何かが見つかると十分に確信している必要があった。
今では、ただ大量のデータを集め、どの仮説を立てるべきかはデータに決めさせればよいと、McVeanは言う。ある疾患を持つ人のゲノム10,000件と、持たない人のゲノム10,000件があれば、アルゴリズムを使ってそれらを比較し、違いを見つけ、どの遺伝子が疾患に関連しているかを特定できる。どの遺伝子が関係しているかを事前に考える必要はない。
このアプローチはゲノムワイド関連解析として知られ、データ駆動の時代における一般的な解析手法である。考え方はかなり単純である。多数の人のゲノムを取得して配列を解読し、アルゴリズムを使ってDNA全体を比較する。対象は、ゲノムの1～2％を占めるにすぎない約24,000個の遺伝子だけでなく、まだ一部が謎に包まれた非コーディングDNAもすべて含まれる。アルゴリズムは非常に単純な場合もある。例えば、特定の形質や状態を持つ人と持たない人で、ある特定のDNA変異がどの程度の頻度で現れるかを比較する。その変異が、偶然によって予想されるよりも有意に多く特定の形質や状態と同時に現れる場合、アルゴリズムはそれを病因の可能性として示す。
難しいのは、ほとんどすべての疾患が複雑で、数十、時には数百の遺伝子や非コーディングDNAの領域が関与していることである。そのため、複雑な多次元解析の必要性がすぐに生じる。使われている数学自体は新しいものではないが、課題の規模が大きいため、アルゴリズムが不可欠となる。多くの場合、一度に数十から数百のパラメーターを比較することになる。
これはGoogleの検索アルゴリズムに少し似ている。各ウェブページをランク付けする処理そのものは、それほど複雑ではない。例えば、検索語がそのページに出現する頻度を測り、次にページ上のどこに出現するかを確認し、そのページへのリンク数を数える、といった具合である。しかし、こうした多数の指標を組み合わせ、何十億ものウェブページに同時に適用する。人間にはとうてい不可能な作業である。
アルゴリズム的アプローチは大きな成果をもたらしてきた。Gerstungの分野であるがんのゲノム学は、おそらく最もエキサイティングな進展を遂げてきた。例えば白血病に関して。
この恐ろしく、しばしば致命的な病気は、場合によっては骨髄の全面移植によって首尾よく治療できる。しかし、それは大きな手術であり、その合併症自体が時に致命的となりうる。そのため、この治療を施すのは、最も致死性の高い白血病の患者に限られる。
予測することどの白血病が最も致死的になるかを予測することは、それでもきわめて困難である。症状は複雑で、予後について十分な情報を示してくれないことも多い。
そこでGerstungのチームが行ったのは、1,500人のがんのゲノムを解読して、それを引き起こしているDNA変異を見つけ、どの変異がどの転帰と相関するかを調べることだった。患者の間には5,000種類の異なる変異があり、約1,000通りの組み合わせがあった。チームはそれらを、リスクの高低に応じて11のカテゴリーに分類した。「これによって臨床医は、はるかに的を絞った判断を下せるようになります」とGerstungは言う。
データ駆動型アプローチの影響は、さらに広範囲に及ぶ。サウサンプトン大学のがん免疫学教授であるEdd Jamesによれば、腫瘍のゲノムを解読したことで、がん全般に対する私たちのアプローチに「考え方の転換」が生じたという。「がんは単なる複製された細胞の塊ではないと、私たちは今ではずっとよく理解しています。」
一つのがんには数十種類の異なる細胞が含まれることがあり、それぞれ異なるDNA変異の組み合わせを持ち、異なる薬剤に弱い。そのためシーケンシングによって、臨床医は、薬が効果を発揮する患者や腫瘍に、より的確に薬剤を届けられるようになる。「以前は、人々は集団の一員として扱われていました。『この治療を受けた人の何％はうまくいく』といった具合です」とJamesは言う。「しかし、この情報があれば、[個人として]その人がその恩恵を受けられるかどうかを理解できるのです。」
遺伝子シーケンシングは違いを見つけるだけでなく、がん同士の予想外の類似性も明らかにしてきた。Jamesによれば、歴史的に私たちはがんを解剖学的な部位によって定義してきた。肺がん、肝臓がん、頭頸部がんなどである。「しかし次世代シーケンシングを使えば、異なる部位のがんが、同じ部位のがんよりも互いに多くの共通点を持っていることがわかります。例えば、乳がんに効く薬が、他のがんにも効くかもしれないと気づかされたのです」と彼は言う。
Gerstungもこれを裏付けている。「遺伝学的な観点から見ると、異なる解剖学的部位のがんの間には相当な重なりがあります。乳がんに深く関わる遺伝子である[乳がんに深く関わる遺伝子]BRCA1が、一部の前立腺がんにも見つかるのです。」
これは今後ますます重要になるだろう。米国食品医薬品局は最近、がん治療薬ペムブロリズマブを、ミスマッチ修復欠損（DNA修復エラーの一形態）の兆候を示すあらゆるがんに使用することを承認した。これは、薬剤がその発生部位ではなく、がんの遺伝学的特徴に基づいて承認され始めたことを意味する。
そして、これらすべては、絶え間なくあふれ出すデータの流れのおかげなのである。
「私たちはデータを生み出すことに非常に長けるようになり」と、病原性細菌のゲノムを研究しているサンガー研究所のデータサイエンティスト、Nicole Wheelerは言う。「その結果、データが多すぎる状況に陥ったのです。」McVeanも同意する。「ムーアの法則では、利用可能な計算能力は18か月ごとに倍増します」と彼は言う。「ゲノムのシーケンシングだけでなく、医用画像やデジタル病理学を通じた生物医学データの取得の増加は、それよりはるかに速い。生物医学データにおいては、私たちはムーアの法則を超える勢いで増えている。」
今世紀初頭には、生物学者が自分たちのデータを自分で確認することは、完全に不可能になった。そしてそれは、生物学者がデータサイエンティストを採用するか、自らデータサイエンティストになる必要があることを意味した。
「数年前にボトルネックに達しました」とAnne Corcoranは言う。「大量のデータはあったのですが、それをどう扱えばよいかわからなかった。そのため、データを処理し、その価値を最大限に引き出すために、アルゴリズムを即興で考案しなければなりませんでした」と彼女は続ける。「一つか、少数の遺伝子を見ているのであれば、手作業でも行えます。しかし20,000個の遺伝子の発現を見ているときは、統計処理すら一人ではできません。」
生物学者の多くは、Corcoranがそうだったように、デスクやノートパソコンではなく、ガラス器具を使った作業台で育ってきた。そのため彼らは、これらのアルゴリズムの使い方を学ばなければならなかった。「シニアの科学者は、これに圧倒されていることがよくあると思います」と彼女は言う。「そして、本来そうあるべきだと思う以上に、あるいは認めたいと思う以上に、若手の同僚に頼っているのです。」
彼女はこれらのアルゴリズムがどのように機能するかについて「実用的な知識」を身につけてきたが、「トップにいる人々には、その下の人々の仕事をチェックする技能がない、少し脆弱な時期なのです」と認めている。
Corcoranのバブラハム研究所の同僚で、エピジェネティクスを研究するチームを率いるWolf Reikも同意する。彼によれば、年配の科学者はまったく異なる考え方を持っている。「おかしな話ですが、私のスタッフは研究室のミーティングで、ゲノム全体が何をするかという観点で考えます。しかし私は、個々の遺伝子について考え、そこから一般化するのです。私はそのように考えることを学んできました。」
彼によれば、自分のような立場の人々にとって、若手科学者の仕事を理解することは重要であり、「最も重要なのは、ツールをどう使うかについての直感を養うことです……結局のところ、私がその研究に名前を連ねることになるのですから」。
一方、若い科学者たちはデータとともに育ってきた。中にはそのような背景を持つ人もいる。Gerstungは物理学の学部課程を修了しているが、McVeanのように、そのような背景を持つグループリーダーもいる。しかし、より生物学的な道筋を経てきた人々の中には、コーディングの言葉で語るようになった人もいる。「私は学部で生物学を学びました。それが私の専門知識です」と、ヒトの様々な形質と遺伝子型の関係を研究するサンガー研究所のポスドク研究員、Na Caiは言う。
「今では毎日統計解析をしています。まるで別の言語、あるいはいくつもの言語を学ぶようなものです」と彼女は言う。「生化学経路やフローチャートで考えるところから、コードによるもっと構造化された思考へと、頭を切り替えなければなりませんでした。」
彼女と共に働くシニアの科学者たちは皆、「最新の動向にかなりよくついてきている」と彼女は言う。「彼らはコードを書けないかもしれませんが、解析が何をしているかは理解しています。」
Caiの同僚であるWheelerも、生物学の道筋を経てコーディングにたどり着いた。「私は伝統的なソフトウェアエンジニアリングのバックグラウンドを持っていません」と彼女は言う。「博士課程の間に、独学でコーディングを学びました。[私のコーディングは]最も効率的でも華やかでもありませんが、計算上何をしなければならないかを見極め、それを実現することなのです。」
こうしたニーズに応えて、ここ数年で学部の学位課程も変わりつつある。例えば、ニューカッスル大学の生物学の学部課程には、現在バイオインフォマティクスのモジュールがある。レディング大学の最終学年の研究プロジェクトには計算生物学が含まれているが、それ以前の選択制のコンピューティング科目の受講者は少なく、そのため最終学年の学生は直前になって技能を習得している。すでにバイオインフォマティクスのコースを持つインペリアル・カレッジ・ロンドンは、1年生と2年生向けにプログラミングを追加する計画だ。「生物学には以前よりも多くのデータが関わるようになったという認識があると思います」とWheelerは言う。「だから、そのデータを処理する技能が必要なのです。」
しかし変化は遅く、時に学生からも反発を受けている。全員が生物学を学ぶ際にコーディングを学ぶつもりで入学したわけではないからだ。「一部の学部課程は追いつきつつあると思います」とCorcoranは言う。「しかし全体としては、そうではありません。これらの技能を教える学位取得後の修士課程が増えていることが、その証拠です。」
それでも、この変化は必要である。インタビューを受けた、最もウェットラボ志向の科学者でさえ、実験に費やす時間は50％未満だと語った。10％程度だと言う人もおり、Caiの場合は、完全なバイオインフォマティシャンになってからは、実験にまったく時間を使っていないという。
Wheelerによれば、データ駆動型への移行は、仮説を検証する科学から、仮説を生み出す科学への移行と見ることができる。ある科学者は、その懸念に名前を出すことを望まなかったが、この移行によって科学における創造性が低下したのではないかと心配していた。しかしWheelerによれば、そうではない。「創造性は移動しただけです」と彼女は言う。「ある意味では、創造性を発揮する余地はむしろ広がっています。比較的低いコストで、本当に突飛なアイデアを試すことができるのですから。」
これには他の利点もある。「仮説に執着してしまうことがあります」と、英国ノーフォークにある計算生物学の研究機関、アーラム研究所のバイオインフォマティシャン、Matt Bawnは言う。「先入観のない、利害関係のない観察者でいて、真っ白なキャンバスを見つめ、そこから絵が浮かび上がるのに任せるほうがよいのです。」
しかし最大の利点は、データ駆動型の研究によって、以前は研究が不可能だった複雑な分野で、次々と魅力的な新発見がもたらされていることである。
バブラハム研究所の別の研究者であるStefan Schoenfelderは、染色体の3次元構造と、それが遺伝子発現にどう影響するかを研究している。ヒトゲノム計画が完了したとき、遺伝子の数は従来予想されていたよりはるかに少ないことがわかった。約24,000個で、科学者が想定していた最低数の約4分の1である。残りのDNAはタンパク質をまったくコードしていなかった。
その後明らかになったのは、非コーディング領域の一部が遺伝子の発現を調節しているということである。ある細胞では遺伝子をオンにし、別の細胞ではオフにする。そしてその仕組みの一部は、細胞ごとに異なる形に自らを折りたたむことによるものである。
染色体は通常X字型で描かれる。しかしそれは細胞が分裂しているときの姿にすぎない。それ以外のほとんどの時間、ほぼすべての細胞の中にある2メートルのDNAは、複雑な絡まりの中にまとまっている。そのため、染色体上で遺伝子から非常に離れた位置にあるDNAの一部でも、実際には両者が物理的に密接に接触しているため、その遺伝子を調節することができるのだと、Schoenfelderは言う。「だからこそ、3次元的な文脈でこれを研究することが重要なのです。配列だけを見て、隣の遺伝子を調節するに違いないと決めつけると、それはしばしば誤りです。」
さらに、Schoenfelderによれば、ゲノムはまったく異なる形に折りたたまれる。「T細胞の同じゲノムは、肝細胞や脳細胞とは異なる立体構造を取ります。そして、それによって発現する遺伝子が異なり、細胞が異なる機能を獲得するのです。」
各状況における3次元構造を明らかにすることは、非常に困難である。細胞の種類ごとに配列を解読し、他の細胞の種類とどこが違うかを調べること、さらにその状況でどのDNA部分が相互作用しているかを調べることが必要である。しかしまず、DNAを架橋およびライゲーションと呼ばれる複雑な手法で処理しなければならない。それによって、どの部分が互いに近接しているかをシーケンシングで見ることができるようになる。遠く離れた二点が一緒に見つかった場合、一方が他方に影響を与えるために、そのように折りたたまれているのかもしれない。しかし、はるかに多くの場合、それは単にランダムな揺らぎの産物にすぎない。
ノイズの中から真の相関を見つけるには、何十億ものデータ点を調べ、どの結合が他よりもわずかに頻繁に現れるかを見極める必要がある。ここで初めてアルゴリズムが本領を発揮する。染色体のどの部分が、どの部分と定期的に接触しているかがわかれば、その接触点に基づいて3Dモデルを構築するために、別のアルゴリズムを使うことができる。
「この分野全体は、まだ約15年の歴史しかありません」とSchoenfelderは言う。それ以前は、彼によれば、「ゲノムの形状についてはまったく考えていなかった。核の中に押し込まれた、ぐちゃぐちゃのスパゲッティの塊のようなものだと思っていた。ただ、直径おそらく5マイクロメートルほどの核に詰め込むという、物流上の問題だと思っていた。」
「私を驚かせたのは、極端な圧縮にもかかわらず、それでもこのような微細な調整を可能にする、細やかな調節の仕組みが存在することです。」染色体の3次元構造と、その形状においてどの調節エレメントがどの遺伝子と相互作用するかは、ヒトの身体にある200種類の細胞がどのように生じるかという物語の大部分を占めるだろう。
一方McVeanによれば、ゲノム研究によって、臨床医は多発性硬化症という疾患の分類を根本から見直すことを迫られた。「疾患のリスクと関連を示すゲノム領域を250以上見つけました」と彼は言う。「それによって、個人のリスクについてかなり強い主張ができるようになりました。しかし同時に、関節リウマチのような疾患との重なりも見えるようになったのです。MSのリスクを高める遺伝子の一部は、関節炎のリスクを下げるのです。」
「つまり、神経変性疾患として現れるにもかかわらず、自己免疫疾患だとわかったのです」とMcVeanは言う。「この知見から、新たな治療プログラムを携えた企業が4～5社出てきています。」
そして、バブラハム研究所のWolf Reikには、スリリングで、ほとんどSFのような物語がある。彼の研究はエピジェネティクスの分野に属し、細胞の化学的環境が遺伝子発現にどのように影響するかを研究している。DNAを読み取り、タンパク質を作るための伝令分子であるRNAの配列を解読し、細胞ごとにどう異なるかを調べている。彼のグループは特に老化に関心を持っている。
5年前、私たちのすべての細胞に老化の時計が存在することが発見された。Reikの研究はその後それを確認している。それはDNAメチル化と呼ばれる。DNAのアルファベットには4つの文字がある。C（シトシン）、A（アデニン）、G（グアニン）、T（チミン）である。年齢を重ねるにつれて、DNA上のCの多くが、メチル基と呼ばれる小さな化学的標識を獲得していく。この時計を読む作業は単純である。メチル基を数えるだけだからだ。しかし、得られるデータ点の数があまりにも膨大なため、アルゴリズムで数えなければならないのだ。
「その時計を読めば、あなたの年齢も私の年齢も、3年以内の誤差で予測できます」とReikは言う。「驚くほど正確です。私たちが持つ老化のバイオマーカーの中で、最も正確なものです。」
これらはすべてもちろん非常に興味深い。それは「根底にある老化過程の読み出しか、あるいは私たちにプログラムされた寿命か」である。しかしReikによれば、その含意は、この老化時計を止められるかもしれないということだ。「この老化時計の進行を遅らせることができる薬や低分子が、きっと出てくると確信しています。」
この推薦図書リストは、ビッグデータとアルゴリズムが科学をどのように変えつつあるかについての記事に付随するものである。
ビッグデータが私たち全員を永遠に生きさせてくれるという期待は、望みすぎかもしれない。しかし、私が話を聞いたすべての科学者は、アルゴリズム主導でデータ集約型のゲノム研究の台頭が、ライフサイエンスを変革したことに同意した。シニアの科学者は、若手の同僚が何をしているのか、時に分からなくなっている。また、現代の研究拠点は、研究室のスペースが多すぎる一方で、ノートパソコンのための場所が不足している。変化のペースは「当惑させる」ほどだと、Schoenfelderは言う。
「今では生命ははるかに複雑です」と彼は言う。「私が博士課程を修了したのはわずか13年前ですが、その時に身につけた技能では、今日の科学についていくにはまったく不十分です。」しかし、この変化はゲノム研究に楽観主義を取り戻させた。ヒトゲノム計画が完了に近づいたとき、人々は、遺伝的な構成要素が明らかになれば多くの疾患がすぐに解明されると信じ、興奮していた。しかしその多くは、複雑で、多遺伝子性であり、単一の遺伝子を見るだけでは理解できないものであることがわかった。しかし今では、次世代シーケンシングの力と、そこから得られるデータを選別するツールを通じて、それらの疾患を調べることが可能になった。
「今では実験を行うと、1億、2億ものデータポイントが得られます」とシェーンフェルダー氏は言います。「私の生涯でこのようなことが可能になるとは思っていませんでしたが、この数年の間に実現しました。10年前には全く手をつけられなかった問いに取り組めるようになりました。これは並外れた革命です。」
『Mosaic』の発行元であるウェルカム財団は、1993年にウェルカム・サンガー研究所を設立し、以来ずっと資金を提供し続けています。サンガー研究所は2018年10月に設立25周年を迎えます。
