MITで開発された新しいモデルは、アルツハイマー病のリスクがある患者について、最長2年先までの認知機能検査スコアを予測することで、その病気による臨床的に有意な認知機能の低下が起こるかどうかを予測するのに役立ちます。
このモデルは、これまでのところ成功率が極めて低いとされてきた臨床試験において、候補薬や参加者のコホートの選定を改善するために活用できる可能性があります。また、患者に対して、今後数か月から数年の間に急速な認知機能の低下が起こる可能性があることを事前に知らせることができ、患者本人や家族が備えることにも役立ちます。
過去20年にわたり、製薬企業はアルツハイマー病の研究に数千億ドルもの資金を投じてきました。しかしこの分野は失敗が相次いできました。米国製薬工業協会による2018年の報告書によると、1998年から2017年の間に、この病気の治療または予防のための薬剤開発の試みは146件あり、いずれも成功しませんでした。その期間に承認された新薬はわずか4種類で、それらはいずれも症状の治療を目的としたものでした。現在、90種類を超える候補薬が開発中です。
薬剤を市場に出すことの成功率を高めるには、症状が明らかになる前の、病気の初期段階にある候補者を募集することが重要だと、複数の研究が示唆しています。症状が現れる前の段階こそ、治療の効果が最も高い時期です。来週開催される「Machine Learning for Health Care」会議で発表される論文において、MITメディアラボの研究者らは、臨床医がそのような特定の参加者群を絞り込む助けとなる機械学習モデルについて説明しています。
研究チームはまず、アルツハイマー病患者と健康な人々から収集された、臨床的に有意な認知機能検査スコアやその他の生体計測データを含むデータセット全体を用いて、「母集団」モデルを学習させました。このデータは、年2回の医師の診察の間に収集されたものです。モデルはそのデータからパターンを学習し、診察の間に実施される認知機能検査で患者がどのようなスコアを取るかを予測できます。新たな参加者に対しては、患者ごとに個別化された第2のモデルが、直近の診察で記録された情報などの新しく記録されたデータに基づいて、スコア予測を継続的に更新します。
実験によると、6か月、12か月、18か月、24か月先まで正確な予測が可能であることが示されています。そのため臨床医は、このモデルを用いて、急速な認知機能の低下が起こりやすい、リスクのある参加者を臨床試験に選定することができます。その際、他の臨床症状が現れる前であっても選定できる可能性があります。このような患者を早期に治療することで、臨床医は、どの抗認知症薬が効果を示し、どの薬が効果を示さないかをより適切に把握できるようになる可能性があります。
「6か月から24か月先までの認知機能の低下を正確に予測することは、臨床試験を設計する上で極めて重要です」と、メディアラボの研究者であるオッジ・ルドヴィッチ氏は述べています。「将来の認知機能の変化を正確に予測できれば、参加者が受けなければならない受診回数を減らすことができます。受診は費用がかかり、時間も要するためです。有用な薬剤の開発を支援することに加えて、臨床試験の費用を削減し、より手頃で大規模に実施できるようにすることが目標です。」
ルドヴィッチ氏とともにこの論文に携わったのは、電気工学・コンピュータサイエンス学科の学部生であるユリア・ツムミ氏、同学科の大学院生であるケリー・ピーターソン氏、インペリアル・カレッジ・ロンドンのリカルド・ゲレロ氏とダニエル・リュッケルト氏、そして、メディアラボにおいて、メディアアーツ・サイエンス学部教授であり、感情コンピューティング研究のディレクターを務めるロザリンド・ピカード氏です。
母集団から個別化へ
研究者らは、世界最大規模のアルツハイマー病臨床試験データセットである「アルツハイマー病神経画像イニシアチブ（ADNI）」を活用しました。このデータセットには、アルツハイマー病の有無を問わず約1,700人の参加者のデータが含まれており、10年間にわたる年2回の医師の診察時に記録されたものです。
データには、アルツハイマー病薬の臨床試験で最も広く使用されている認知指標である、AD評価尺度・認知サブスケール（ADAS-Cog13）のスコアが含まれています。この検査は、記憶、言語、見当識を評価するもので、重症度が増す方向に85点までの尺度で採点されます。このデータセットには、MRIスキャン、人口統計および遺伝情報、脳脊髄液の測定値も含まれています。
研究者らは、10回を超える診察を受け、欠損データが85%未満で、600を超える計算可能な特徴量を有する100人の参加者からなるサブコホートを用いて、モデルの学習と検証を行いました。そのうち48人がアルツハイマー病と診断されていました。ただし、データはまばらであり、ほとんどの参加者において欠損している特徴量の組み合わせは異なっていました。
この課題に対処するため、研究者らはデータを用いて、「ノンパラメトリック」な確率的枠組みであるガウス過程（GP）を基盤とした母集団モデルを学習させました。ガウス過程は、さまざまな確率分布に適合させるための柔軟なパラメータを持ち、データの不確実性を処理できます。この手法は、患者のデータポイントなどの変数間の類似性を測定し、認知スコアといった、まだ観測されていないデータポイントの値を予測します。出力には、その予測がどの程度確からしいかの推定値も含まれます。このモデルは、欠損値があるデータセットや、異なるデータ収集形式によるノイズが多いデータセットを分析する場合でも、頑健に機能します。
しかし、参加者の中から取り分けた一部の新規患者を対象にモデルを評価したところ、研究者らは、モデルの予測が本来達成しうるほどには正確ではないことを確認しました。そこで研究者らは、新規患者ごとに母集団モデルを個別化しました。このシステムは、新たな患者の診察のたびに段階的にデータの欠損を補い、これまで不明であったGPの分布を継続的に更新することで、ADAS-Cog13スコアの予測を適宜更新します。約4回の診察後、個別化されたモデルは予測の誤差率を大幅に低減しました。さらに、臨床データに用いられるさまざまな従来の機械学習手法よりも優れた性能を示しました。
学習の仕方を学ぶ
しかし研究者らは、個別化されたモデルの結果が依然として最適ではないことを確認しました。この問題を解決するため、研究者らは、分析されるデータに応じて、母集団モデルと個別化モデルのどちらが、任意の参加者の任意の時点において最も適しているかを自動的に選択することを学習する、新たな「メタ学習」の仕組みを考案しました。メタ学習は、以前からコンピュータビジョンや機械翻訳の分野において、少数の学習例によって新しいスキルを習得したり、新しい環境に迅速に適応したりするために用いられてきました。しかし、ルドヴィッチ氏によると、限られたデータが主要な課題となるアルツハイマー病患者の認知機能低下の追跡に適用されたのは、今回が初めてです。
この仕組みは本質的に、ある課題、例えばADAS-Cog13スコアの予測において、さまざまなモデルがどのように機能するかをシミュレーションし、最適な適合を学習します。新規患者の各診察時には、これまでのデータに基づいて、この仕組みが適切なモデルを割り当てます。例えば、初期の診察でノイズが多くデータがまばらな患者の場合、母集団モデルのほうがより正確な予測を行います。一方、患者がより多くのデータを持って開始したり、その後の診察を通じてより多くのデータを収集したりする場合には、個別化されたモデルのほうが優れた性能を発揮します。
これにより、予測の誤差率をさらに50%低減することができました。ルドヴィッチ氏は次のように述べています。「最良の予測を可能にする単一のモデルや、固定された組み合わせのモデルを見つけることはできませんでした。そこで、このメタ学習の仕組みによって学習の仕方を学ぶことを目指しました。これは、モデルの上位に位置し、どのモデルを適用するのが適切かを判断するために、メタ知識を用いて学習された選択器のようなものです。」
次に研究者らは、このモデルを実際のアルツハイマー病臨床試験に導入するため、製薬企業との提携を目指しています。ルドヴィッチ氏によると、このモデルは、アルツハイマー病や他の疾患のさまざまな指標を予測できるよう、汎用化することも可能とのことです。
