有害な細菌を殺す新たな方法を探すなかで、科学者らは自然界の捕食者、すなわち細菌に感染するウイルスに目を向けている。これらのウイルスはバクテリオファージとして知られ、そのゲノムを調整することで、研究者らは任意の種類の病原性細菌を標的とするようカスタマイズすることを期待している。
この目標の達成を支援するため、MITの生物工学者らは、特定の細菌を標的とするウイルスを遺伝子工学的に改変するための、組み合わせ式の新たなシステムを考案した。このアプローチは、有効な抗生物質が存在しない細菌に対する新たな武器を生み出す可能性がある、と電気工学・コンピュータ科学および生物工学の准教授であるTimothy Luは語る。
「これらのバクテリオファージは比較的モジュール式に設計されている。遺伝子を入れ替えたり取り出したりすることで、新たな特性を持つ機能的なファージを得ることができる」と、本研究を報告した論文の上席著者であるLuは語る。論文は9月23日号の学術誌『 Cell Systems』に掲載された。
これらのバクテリオファージは、ヒトの腸内に生息する細菌集団などの微生物群集を「編集」するためにも用いられる可能性がある。ヒトの消化管には数兆個の細菌が存在し、その多くは有益であるが、一部は病気を引き起こしうる。例えば、一部の報告ではクローン病が特定の系統の E. coliの存在と関連づけられている。
「細菌集団の中の特定の構成菌を取り除き、細菌叢の中でそれらがどのような機能を果たすのかを調べられるようになりたい」とLuは語る。「長期的には、特定の細菌は殺すが他の細菌は殺さないファージを設計することも可能かもしれない。しかし、そのような治療法を効果的に設計するには、細菌叢についてより多くの情報が必要である。」
論文の筆頭著者は、MITの研究員であるHiroki Andoである。その他の著者は、MITの研究員Sebastien Lemireと、ポルトガルのUniversity of Minhoの研究員であるDiana Piresである。
カスタマイズ可能なウイルス
米国食品医薬品局（FDA）は、食品の処理に用いるバクテリオファージを数種承認している。しかし、医療目的での活用に向けた取り組みが妨げられてきたのは、土壌や下水から有用なファージを分離する作業が手間と時間のかかるプロセスになりうるためである。さらに、バクテリオファージの各科はゲノム構成やライフサイクルがそれぞれ異なりうるため、工学的な改変が難しく、規制当局による承認や臨床利用にも課題をもたらしている。
MITのチームは、ファージのための標準化された遺伝的骨格を作製することを目指した。その骨格は、ファージの標的細菌を決定する1～3個の遺伝子を置き換えることでカスタマイズできるものである。
多くのバクテリオファージは、標的に吸着できる尾部と結合した頭部領域から構成される。MITのチームは、自然にEscherichia coliを死滅させるT7ファミリーのファージを出発点とした。 尾部線維の遺伝子を別のものに入れ替えることで、複数の種類の細菌を標的とするファージを作製した。
「ファージの大部分は同じままにして、変えるのは標的を決定する尾部領域だけである」とLuは語る。
入れ替える遺伝子を見つけるため、研究者らはファージゲノムのデータベースを精査し、gp17として知られる重要な尾部線維部分をコードするとみられる配列を探した。
研究者らは、ファージの骨格に挿入したい遺伝子を特定した後、遺伝子工学を行うための新たな系を構築する必要があった。ウイルスゲノムを編集する既存の手法は非常に手間がかかるため、研究者らはファージゲノムを酵母細胞に挿入する効率的な手法を考案した。この場合、ファージゲノムは酵母細胞自身のゲノムとは別の「人工染色体」として存在する。この過程で研究者らは、ファージゲノムの遺伝子を容易に入れ替えることができる。
「この手法を確立すると、尾部をコードする遺伝子を非常に容易に特定し、それを改変したり、他のファージから入れ替えたりできるようになった」とLuは語る。「同じ工学的戦略を何度も繰り返し使えるため、研究室での作業工程が簡素化される。」
この新たな手法は、バクテリオファージを疾患治療に用いる上での重要な障壁の克服にもつながる、とパリのパスツール研究所の微生物学者David Bikardは語る。
「ファージは感染できる細菌株がごく限られる傾向があり、そのため、個々の感染に適したファージを選ぶことが難しく、そのようなファージが得られるかどうかすら定かでない」と、本研究には関与していないBikardは語る。「これは、結果を予測できるファージ治療の開発における大きな一歩であり、合成生物学的アプローチが近い将来に医療にもたらすものを示す好例である。」
標的を絞った攻撃
本研究では、研究者らは病原性の Yersinia 菌およびKlebsiella 菌、ならびに複数の E. coli株を標的とできるファージを開発した。 これらはすべて、グラム陰性菌として知られる細菌群に属し、この群に対して新たな抗生物質はほとんど存在しない。この群にはまた、肺炎、敗血症、胃炎、レジオネラ症など、呼吸器、尿路、消化管の感染症を引き起こしうる微生物も含まれる。
改変されたファージの利点の一つは、多くの抗生物質と異なり、標的特異性が非常に高いことである。「抗生物質は腸内の有益な細菌を多く死滅させうる」とLuは語る。「私たちは、病原体を標的とする効果的で狭域スペクトルの手法の開発を目指している。」
Luらは現在、ほかの有害な細菌株を標的とするファージを設計しており、作物への散布や食品の消毒、さらにはヒトの疾患治療などへの応用が可能である。このアプローチのもう一つの利点は、すべてのファージが同一の遺伝的骨格に基づいているため、規制当局の承認を得る過程を効率化できる可能性がある、とLuは語る。
本記事は MIT News との協力により掲載されたものである 。掲載は、世界経済フォーラムによる見解の是認を意味するものではない。
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執筆者：Anne Traftonは、MIT Newsのライターである。
画像：台北市立病院内でトレイに置かれたワクチン。REUTERS/Nicky Loh。
