南アフリカでは、夜盲症、視野狭窄、そして最終的には失明を引き起こす遺伝子変異を修正するため、「シャーレ内の疾患」モデルを開発する幹細胞研究が進められている。
この研究が成果を上げれば、患者の皮膚由来の幹細胞内で行われる遺伝子編集と呼ばれる手法によって、変異を修正できる可能性がある。これらの幹細胞は、疾患によって損なわれた組織、本件では目の網膜へと分化させられる。
これは、変異がどのように疾患を引き起こすのかを理解するための第一歩であり、細胞内の欠陥を修復することがシャーレ内のモデルにおける疾患の進行を逆転させるかどうかを見極めるためのものでもある。
世界の一部地域では幹細胞移植がすでに行われているものの、これらはまだ臨床試験 段階 にあり、 北米において、この研究は幹細胞治療における最も先進的な進展の一つである。
夜盲症、視野狭窄、そして最終的な視覚障害は、網膜色素変性症と呼ばれる疾患の症状であり、網膜色素変性症は、遺伝性の眼疾患、すなわち網膜変性疾患のうちの一つである。
網膜変性疾患は、世界中で3500人に1人の割合で発症する。しかし、これらの疾患は遺伝学的にも臨床的にも多様である。280以上の遺伝子の変異と関連しているためである。これらの疾患は、片方または両方の親を通じて世代から世代へと受け継がれることがあり、子どもへの影響は性別によって異なりうる。症例の少なくとも50%は散発性である。
他の臨床所見を伴わずに発症することもあれば、次のような別の疾患の一部として現れることもある。例えば、 アッシャー症候群では、聴力低下を伴う。これは神経感覚性または発達異常と関連している。また、一部の型の糖尿病など、他の全身性疾患の結果として生じることもある。
遺伝子の理解
本研究は、夜盲症と周辺視野の喪失を引き起こす一つの遺伝子の作用機序を調べるものである。この作用機序を理解することが、この疾患に対するいかなる治療法を考案するうえでも第一歩となる。
この遺伝子は、当研究チームが2004年に特定したもの（PRPRF8）であり、体内でタンパク質を翻訳する仕組みの正常な機能に関与している。遺伝子は全身に存在するが、変異を持つ人では視機能が損なわれる。
理想的には、夜盲症と周辺視野の喪失を引き起こすこの疾患の治療法を見つけるために、患者の網膜を対象として研究すべきである。しかし、この組織は生存している被験者からは入手できない。
ここで幹細胞研究が重要な役割を果たす。幹細胞研究は、対象とする疾患を研究するため、あるいはその疾患の治療法を試験する環境を構築するための「シャーレ内の疾患」モデリングにおいて極めて重要な役割を果たしてきた。疾患が治療可能かどうかは、その疾患の基礎生物学の理解に左右される。疾患モデリングにより、科学者は患者に直接手を加えるのではなく、実験室で疾患の仕組みを探究することができる。
シャーレの中の疾患
疾患モデルは、特定の疾患におけるヒトの異常な生物学的特性を表すものである。マウスも疾患モデリングに用いられてきたが、マウスには倫理上の制約があり、ヒトの疾患を完全には再現できないため、研究者はシャーレ内の細胞を用いる方向へと移行しつつある。
幹細胞には、成体幹細胞、多分化能性間葉系幹細胞、多能性幹細胞の3種類がある。
人工多能性幹細胞（iPS細胞）は、実験室で胚性幹細胞のように振る舞うよう初期化された成体幹細胞である。これらの細胞は多くの組織型へと分化させることができ、理論上は様々な疾患の治療に用いることができる。
人工多能性幹細胞を疾患の細胞モデルへと変えることで、研究者は特定の治療法が当該組織に及ぼす影響を調べることができ、これには遺伝子編集または遺伝子治療の研究を 体外（in vitro）で行うことも含まれうる。
本研究の一部では、幹細胞技術を用いて、患者またはその未罹患のきょうだいから採取が容易な皮膚組織を採取し、それを線維芽細胞株へと培養する。その線維芽細胞株は、人工多能性幹細胞へと初期化されうる。
これらの初期化された幹細胞は胚性組織によく似ており、さらに視細胞および網膜色素上皮細胞へと分化する可能性を持つ。
視細胞および網膜色素上皮細胞が得られたら、ヒトのゲノム全体を対象とした遺伝子発現解析を実施する。これは、遺伝情報を用いて遺伝子産物（トランスクリプトーム）を解析するプロセスである。この解析により、変異の下流への影響が明らかになり、体内の他の細胞、組織、器官ではなく網膜細胞がなぜこの疾患を発現するのかについての理解につながる可能性がある。
このモデルは、体外で疾患の諸側面を再現しなければならない。これは、網膜疾患のように患者から罹患組織を採取することが困難な疾患にとって非常に有用である。
これは、患者が生存中には網膜組織や眼の組織を採取できないためである。死亡した場合、組織を採取できる時間は限られている。シャーレ内の疾患モデルを用いれば、これらの欠点は解消される。
幹細胞と遺伝子修正の関連
シャーレ内の疾患モデルにおいて、遺伝子編集と呼ばれる技術によって変異が修正されれば、変異のない修正済みの遺伝子は、理論上、患者に移植できることを意味する。
この技術は、患者自身の遺伝子修正されたヒト人工多能性幹細胞を移植することにより、遺伝性疾患を治療する可能性をもたらす。
幹細胞を用いた遺伝子治療と遺伝子修正の潜在的な利点は次のとおりである：
免疫抑制療法の必要性を排除すること；
患者由来の移植可能な細胞を無制限に生成できること；そして
疾患を引き起こす遺伝子変異を遺伝子編集できること。
南アフリカの研究者は、遺伝子編集および幹細胞技術に取り組んでいる。しかし、これは臨床試験または治療の段階にはない。
一部の国では臨床試験が始まっているものの、この種の研究はまだ初期段階にあり、幹細胞を用いた遺伝子治療が臨床に届くまでには多くの障壁がある。
これらの課題には、この種の治療法の安全性と有効性を判断することが含まれる。長期的な結果は現在のところ不明だからである。
シャーレ内の患者固有の網膜組織により、高度な遺伝子編集研究を行う可能性が得られる。これによりシャーレ内の細胞レベルの疾患を逆転させられる可能性がある一方、ヒトにおける疾患ベースの治療法という長期的な目標に向けた知見をもたらすことが期待される。
本記事は、 The Conversationとの協力により掲載されています。全文は 原文記事をご覧ください。掲載されていることは、世界経済フォーラムによる見解への支持を意味するものではありません。
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著者： Stacey Moses、博士課程学生、人類遺伝学部門、 ケープタウン大学 および Raj Ramesar、教授兼人類遺伝学部門長、 ケープタウン大学
画像：インド北部の都市ジャンムーの盲学校で授業を受ける、視覚障害のあるインドの少年。REUTERS/Amit Gupta (INDIA)
