人間の免疫系は、異物の侵入を察知するとすぐに反応する態勢を整えています。しかし、体自身の細胞から生じた腫瘍を排除できないことも少なくありません。がん生物学者は、がん免疫療法として知られる手法を用いて、この未活用の力を引き出そうとしています。
腫瘍に対する免疫攻撃を効果的に指揮することは、これまで困難でした。しかし、MITの新たな研究は、免疫系の二つの働きを同時に活性化することで、こうした治療法を改善できる可能性を示しています。これまで研究者の多くは、抗体で腫瘍を攻撃して自然免疫系を活性化する方法か、適応免疫系の中核を担うT細胞を刺激する方法のいずれかに注目してきました。
この二つの手法を組み合わせることで、MITの研究チームは、マウスにおける非常に攻撃性の高いメラノーマの増殖を止めることができました。
「抗腫瘍抗体は、養子T細胞療法の効果を驚くほど高めることができます」と、MITの化学工学分野におけるカーボン・P・ダブス教授、デイン・ウィットラップは述べています。「免疫療法のこの二つの異なる部分は、相互に依存し、相乗効果を発揮します。」
MITコーク統合がん研究所の副所長で、生物工学科の教員でもあるウィットラップは、今週、学術誌「 Cancer Cell」に掲載された本研究論文の責任著者です。筆頭著者は大学院生のエリック・ズーとケアリー・オペル、そして博士号を最近取得したシューニン・ガイです。
免疫系を味方につける
リツキシマブやハーセプチンなどのがん治療用抗体薬は、がんタンパク質に結合して、がん細胞に無制御な分裂を促すシグナルを遮断することで作用すると考えられています。また、がん細胞を破壊できるナチュラルキラー細胞など、自然免疫系に属する細胞の注意を引きつける可能性もあります。
一方、養子T細胞療法は、体内のT細胞を利用して腫瘍を攻撃します。平均的な人の血流には、常時、数十億個のT細胞が流れており、それぞれが異なる分子を認識するよう特化しています。しかし、多くの腫瘍タンパク質はT細胞に攻撃を促さないため、患者からT細胞を取り出し、特定の腫瘍分子を攻撃するようにプログラムする必要があります。
ウィットラップらは、免疫反応を高めるシグナル分子IL-2を用いて抗体薬の性能向上を試みる実験中に、二種類の免疫反応をともに生み出せることを発見しました。
科学者たちは以前にもこの戦略を試しており、こうした治療法は約12件、第I相臨床試験に進んでいます。しかし、その大半は失敗しました。抗体とIL-2の組み合わせは、実験皿で培養したがん細胞に対しては通常、非常によく効くにもかかわらずです。
MITの研究チームは、この失敗の原因がIL-2を投与するタイミングにある可能性に気づきました。培養皿の細胞に投与すると、IL-2は長時間とどまり、がん細胞に対するナチュラルキラー細胞の反応を増強します。しかし、患者の血流に注射すると、IL-2は1時間以内に腎臓でろ過されてしまいます。
ウィットラップらは、IL-2を抗体分子の一部と融合させることでこの問題を克服しました。これにより、IL-2は血流中をはるかに長く循環できます。非常に攻撃性の高いメラノーマを持つマウスでの試験では、研究者らは、このように改変したIL-2を抗体薬とともに週1回投与することで、腫瘍の増殖を止められることを見いだしました。
免疫系の相乗効果
研究者らが驚いたことに、抗体とIL-2の組み合わせによって誘導される抗腫瘍反応では、T細胞が最も重要な構成要素でした。IL-2によって誘導される細胞やサイトカインと抗体治療の相乗効果が、T細胞がより効果的に攻撃できる環境をつくると考えています。
「抗体によって引き起こされる自然免疫反応が環境を整えるため、T細胞が入ってくると腫瘍を殺すことができます。それがなければ、腫瘍細胞はT細胞があまりうまく機能しない環境をつくり出します」とウィットラップは述べています。
好中球と呼ばれる細胞も、意外なほど重要でした。好中球は、切り傷などの外傷から皮膚に侵入する異物に強く反応するため、免疫系の「第一防衛線」と考えられています。
「好中球は免疫系において非常に強力な存在ですが、免疫療法に携わる人々は通常、好中球に注目しません。実用的な手段とは見なしていないのです」とズーは述べています。「この発見は、T細胞やナチュラルキラー細胞が重要である一方で、免疫系の重要な一部であり、最終的に腫瘍を治癒するという目標の達成を助けてくれるかもしれない要素を見落としているのではないか、という考えにつながりました。」
研究者らはまた、抗体とIL-2、さらに腫瘍を標的とするT細胞を投与すると、養子移入したT細胞は、T細胞だけを投与した場合よりもはるかに効果的にがん細胞を殺すことを見いだしました。マウスの80～90％では腫瘍が完全に消失しました。最初の治療から数カ月後に腫瘍細胞を再びマウスに注入しても、免疫系がその細胞を破壊し、新たな腫瘍の形成を防ぎました。
最近発表された関連論文では、MITの研究チームは、 Proceedings of the National Academy of Science誌において、腫瘍細胞表面のタンパク質を標的としない抗体であっても、どの種類の抗体に結合したIL-2を投与するかにかかわらず、腫瘍の増殖を止める、または遅らせることができると報告しました。特に、抗体単独の追加投与も行った場合に効果がありました。この研究の筆頭著者は大学院生のアリス・ツェンです。
研究者らは現在、免疫療法の効果を高めるため、IL-2と抗体の組み合わせに加えられるタンパク質をさらに検討しています。一方、患者にIL-2をより長時間作用させるだけでも、既存の抗体薬の効果を高められる可能性があるとウィットラップは述べています。
本研究は、米国国立がん研究所、米国国立一般医科学研究所、米国国立科学財団の助成を受けました。
本記事は、 MIT Newsとの協力により掲載されています。掲載は、世界経済フォーラムによる見解への支持を意味するものではありません。
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著者：アン・トラフトンはMIT Newsの寄稿者です。
画像：蛍光顕微鏡で照らし出された細胞が、試験中に特定されています。REUTERS/アドリース・ラティフ。
