近所のドラッグストアに行って、眠りを助けるサプリメントが欲しいと尋ねると、「メラトニン」と書かれた瓶を勧められるかもしれません。睡眠補助としてのこのホルモンのサプリメント利用は、体験談に加え、信頼できる研究論文によっても裏付けられています。しかし、私たちの体はメラトニンを自然に生成しています。そして、ゼブラフィッシュを用いた最近のカリフォルニア工科大学（Caltech）の研究が行われるまで、このメラトニンが自然な睡眠にどのように、あるいはそもそも関与しているのかは、誰にも分かっていませんでした。新たな研究は、サプリメントを摂取しなくても、体内で自然に生じるメラトニンが、眠りにつき、眠りを保つ助けになる可能性を示唆しています。
この研究は、学術誌『 Neuron』の3月5日号にオンライン掲載されました。
「メラトニンが睡眠に関わっているかを調べていると初めて人に話すと、『それはもう分かっているのでは？』とよく返されます」と、生物学助教の David Proberは語ります。「新聞記事やインターネットで入手できるメラトニン製品を踏まえれば、もっともな反応です。しかし、メラトニンのサプリメントが睡眠を促すのに役立つことを示す科学的研究がある一方、多くの研究ではその効果が確認されておらず、メラトニンサプリメントの有効性については議論があります。さらに重要なのは、こうした研究からは、体内で自然に生じるメラトニンが通常どのような働きをしているかは分からないということです。」
疲れを感じ始めるときには、いくつかの要因が関わっています。睡眠は2つの仕組みによって調節されると考えられています。1つは体内の睡眠の合図に応答する恒常性機構、もう1つは暗さや光などの外的な合図に応答し、睡眠と覚醒に適した時間を知らせる概日機構です。
研究者たちは長年、メラトニンの産生が概日時計によって調節され、動物は日中よりも夜間に多くのホルモンを産生することを知っていました。しかし、この事実だけではメラトニンが睡眠を促すことの証明にはなりません。たとえば、夜行性動物は日中に眠り、夜間に活動しますが、メラトニンの産生量が最も多いのも夜間です。
ホルモンが睡眠において実際に果たす役割を最終的に突き止めようと、 ProberとCaltechの研究チーム は、小型でゲノムの特性がよく解明されているため研究によく用いられる生物、ゼブラフィッシュの幼生を使った実験を考案しました。人間と同様、ゼブラフィッシュも昼行性で、日中に起きて夜間に眠り、夜間にメラトニンを産生します。
では、若いゼブラフィッシュが眠りについたかどうかは、どうすれば分かるのでしょうか。水槽をたたくなどの刺激に反応するまでの時間を含め、行動上の基準があります。「これらの基準に基づき、ゼブラフィッシュの幼生が1分以上動かなければ、睡眠に似た状態にあることが分かりました」とProberは語ります。
体内で自然に生じるメラトニンが睡眠に及ぼす影響を調べるため、研究者たちはまず、通常の、つまり「野生型」のゼブラフィッシュ幼生と、 aanat2という遺伝子の変異によりホルモンを産生できないゼブラフィッシュ幼生の睡眠パターンを比較しました。その結果、変異を持つ魚の睡眠時間は通常の魚の半分にすぎないことが分かりました。また、通常のゼブラフィッシュは「消灯」から約10分後に眠り始めます。これは人間が眠りにつくまでの時間とほぼ同じですが、 aanat2 変異魚ではおよそ2倍の時間がかかりました。
「この結果は、幼生が夜間にとる睡眠のほぼ半分が、メラトニンの作用によることを示唆しており、驚きでした」とProberは語ります。「これは、メラトニンが通常、睡眠に重要な役割を果たしており、眠りにつき、眠り続けるためには、この自然なメラトニンが必要だということを示しています。」
人間でもゼブラフィッシュでも、メラトニンは松果体と呼ばれる脳の一部で産生されます。変異による睡眠の減少が実際にメラトニン不足によるものかを確かめるため、研究者たちは次に薬剤を用いて松果体の細胞を選択的に死滅させ、ホルモンの産生を止めました。薬剤を投与した魚は、 aanat2に変異のある魚と同じように睡眠が減少しました。薬剤の投与を止めて松果体の細胞を再生させると、魚の睡眠パターンは正常に戻りました。
睡眠パターンは、ほかの多くの生物学的・行動的過程と同様に、概日時計によって調節されることが知られています。生物の概日時計は、日光や夜間の暗さなど、環境の日々の変化に合わせてこうした過程を整えます。しかし、概日時計の働きについては多くのことが分かっている一方で、時計がどのように睡眠を調節するかは分かっていませんでした。メラトニンが自然な睡眠の促進に関わると突き止めた研究者たちは次に、メラトニンが睡眠の概日調節を仲介するのかを調べました。
まず、野生型と aanat2 変異型のゼブラフィッシュ幼生を、14時間の明期に続いて10時間の暗期となる通常の明暗周期で飼育し、概日時計を同調させました。そして幼生が生後5日になった時点で、両群を恒暗環境に移しました。この「フリーランニング」条件では、環境からの日々の明暗の合図がなくても概日時計は機能し続けます。予想どおり、野生型の魚は通常の概日睡眠周期を保ちました。一方、メラトニンを欠く aanat2 変異型では、周期的な睡眠パターンが見られませんでした。
「これは本当に驚きでした」とProberは語ります。「研究者たちは長年、睡眠の概日調節に必要な因子をげっ歯類で探し、メラトニンと同じく概日時計によって調節され、サプリメントとして与えると睡眠を誘発する、ほかの候補分子をいくつか見つけてきました。しかし、これらの因子を欠く変異体でも、概日睡眠周期は正常でした」とProberは言います。「これらの分子がすべて協調して働いていて、影響を見るには複数の遺伝子に変異を起こす必要があるのかもしれない、という考えがありました。しかし、1つの分子、メラトニンをなくすだけで、すべてが明らかになりました。これはまれなほど、驚くほど明快な結果の1つです。」
メラトニンが睡眠の概日調節に必要だと分かった後、Proberは次に、その仕組みを明らかにしようとしました。そのために、Proberと同僚たちは、睡眠を促す恒常性機構の一部であるアデノシンという神経調節物質に着目しました。動物が一日を通じてエネルギーを消費すると、アデノシンが脳内に蓄積し、動物は次第に強い疲れを感じます。この睡眠圧は、眠ることで解消されます。
研究者たちは、野生型の魚とメラトニン欠乏の aanat2 変異魚の両方に、アデノシンのシグナル伝達を活性化する薬剤を投与しました。その結果、薬剤は野生型の魚には影響しなかったものの、 aanat2 変異魚では正常な睡眠時間が回復しました。この結果は、メラトニンが、少なくとも一部はアデノシンを活性化することで睡眠を促している可能性を示唆しています。これは、睡眠を調節する恒常性過程と概日過程の間に、長年求められてきたつながりをもたらします。
Proberと同僚たちは、概日時計がメラトニンの産生を促し、メラトニンは、まだ特定されていない仕組みを通じて睡眠を促進すると同時に、アデノシンの産生も刺激し、恒常性経路を通じても睡眠を促すと仮説を立てています。このモデルの確認にはさらなる実験が必要ですが、予備的な結果は人間の睡眠についても手掛かりを与える可能性があるとProberは述べています。
「ゼブラフィッシュは脊椎動物で、その脳の構造は私たちの脳に似ています。私たちやほかの研究者が調べたマーカーはすべて、哺乳類の脳と同じ領域でゼブラフィッシュの脳にも発現しています」と彼は言います。「ゼブラフィッシュの睡眠と人間の睡眠は、いくつかの点で異なる可能性がありますが、薬理学的データと遺伝学的データはすべて、同じ因子が同じ仕組みを通じて働き、ゼブラフィッシュと哺乳類で睡眠に同様の影響を与えることを示しています。」
睡眠の概日調節に関するProberの研究は、概日時計の遺伝学的研究を切り開いた、 故Caltech遺伝学者Seymour Benzerの概念的、そして物理的な足跡をたどるものです。ショウジョウバエを使った実験で、Benzerと大学院生の故Ronald Konopka（PhD ’72）は、最初の概日リズム変異体を発見しました。Benzerは2007年に亡くなり、Proberが2009年にCaltechに着任した際、Benzerがかつて使っていたオフィスと研究室を提供されました。「Seymour Benzerのショウジョウバエ研究が、概日時計の分子機構に関する理解の出発点となりました」とProberは語ります。「その場所で研究できるのは本当に特別なことで、彼の研究を基に次の一歩を踏み出していることをうれしく思います。」
Proberの研究結果は、学術誌『 Neuron 』に掲載された「 メラトニンは睡眠の概日調節に必要である 」と題する論文で発表されました。Caltechからの共著者は、大学院生のAvni Gandhiと博士研究員のEric MosserおよびGrigorios Oikonomouです。この研究は、米国国立衛生研究所、Mallinckrodt Foundation、Rita Allen Foundation、Brain and Behavior Research Foundationからの助成金、およびMosserへのDella Martin博士研究員フェローシップによって支援されました。
この記事は、 Caltechとの協力により公開されています。公開は、世界経済フォーラムが見解を支持することを意味するものではありません。
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著者：Jessica Stoller-ConradはCaltechのサイエンスライターです。
画像：ハイチの教室で眠る少女。REUTERS/Kena Betancur
