腎がんや一部のほかの種類のがんでは、腫瘍に脂肪変性が起こります。最も一般的な種類である淡明細胞型腎細胞がん（CCRCC）では、その名が示すとおり、脂肪が多く含まれるため、影響を受けた細胞は顕微鏡下でほぼ透明に見えます。分子健康科学研究所の教授、Wilhelm Krekが率いる研究チームは、この脂肪変性がどのように起こるのかを調べました。遺伝子改変マウスとがん患者の組織サンプルを用いた実験で、研究者らはペルオキシソームとHif2というシグナル分子が、この過程で重要な役割を果たすことを発見しました。ペルオキシソームは細胞内の構造体で、細胞の脂質代謝を担う主要な要素の一つです。脂肪酸やその他の脂質を分解するほか、ほかの重要な脂質の一部もここで合成されます。
研究者らは、人や動物の細胞が酸素不足時に多く産生するHif2シグナル分子が、ペルオキシソームの働きを制御することを示しました。これはオートファジー（自食作用）と呼ばれる過程を通じて起こります。ペルオキシソームが機能中に損傷すると、細胞はそれを隔離し、分解したうえで新しいものと置き換えます。「Hif2はこの過程を加速させます。細胞内のHif2濃度が上昇すると、形成される数より多くのペルオキシソームが破壊されます」と、Krek研究グループの上級研究員、Werner Kovacsは説明します。
このようなHif2の蓄積は、たとえばがんで起こります。腫瘍が急速に増殖すると、栄養と酸素の供給が不足します。その結果、腫瘍細胞内のHif2濃度が上昇し、より多くのペルオキシソームが破壊され、脂質代謝の方向が変わります。一方で、腫瘍組織はより脂肪を多く含むようになります。
遺伝性疾患による過剰なHif2
しかし、酸素不足だけが腫瘍の脂肪変性を引き起こすわけではありません。マウスを用いた追加実験で、特定の遺伝性疾患においても細胞が過剰なHif2を産生することを研究者らは発見しました。特に、腫瘍抑制タンパク質として知られるタンパク質に異常がある、またはそれが欠損している場合に発症する遺伝性のフォン・ヒッペル・リンドウ症候群が該当します。このタンパク質は通常、がんの発生を防ぎますが、欠損すると脂質代謝が乱れ、多くの患者で腎がんにつながります。
Hif2とペルオキシソームの相互作用が腫瘍細胞の脂肪変性を引き起こすことを発見した研究者らは現在、特定の脂質分子の過剰産生、あるいは不足さえも、腫瘍の増殖に寄与するかどうかを明らかにしようとしています。Kovacsによれば、この点はまだ明らかになっていません。今後の研究により、腫瘍細胞の脂質代謝におけるHif2の具体的な役割が明らかになるはずです。ETHの研究者らは、将来、がんの診断に利用できる脂質分子バイオマーカーの特定にも関心を寄せています。
参考文献
Walter KM, Schönenberger MJ, Trötzmüller M, Horn M, Elsässer HP, Moser AB, Lucas MS, Schwarz T, Gerber PA, Faust PL, Moch H, Köfeler HC, Krek W, Kovacs WJ：Hif-2aは選択的オートファジーによる哺乳類ペルオキシソームの分解を促進する。Cell Metabolism 2014. 22: 882-897, doi: 10.1016/j.cmet.2014.09.017
本記事は、 ETH Zurichとの協力により掲載しています。掲載は、世界経済フォーラムが本記事の見解を支持することを意味するものではありません。
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著者：Inken HeebはETH Zurichのゲスト寄稿者です
画像：2009年2月25日、インド東部シリグリ郊外にあるがん病院、北ベンガル腫瘍センターで、がん予防の健康診断を受けた患者の脳X線画像を放射線科医が調べている。REUTERS/Rupak De Chowdhuri。