薬剤耐性菌が増加するなか、肺炎や尿路感染症など、何十年もの間容易に抑えられてきた一般的な感染症でさえ、標準的な抗生物質では治療が難しくなっている。
新薬が切実に必要とされているが、薬の有効期間を最大限に延ばす方法も同じく必要だ。
その実現に向け、デューク大学の研究者らは開発したソフトウェアを用い、常に進化する感染性細菌が新薬の一つにどう対抗するかを、患者で薬を試験する前に予測した。
『米国科学アカデミー紀要』に掲載された研究で、チームは自らのプログラムを使い、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）が、致命的なこの細菌に有効性が期待される新しい実験薬のクラスに対する耐性を獲得できる遺伝的変化を特定した。
研究者らが生きた細菌を新薬で処置したところ、アルゴリズムの予測どおり、遺伝的変化のうち二つが実際に生じた。
「これは、私たちが設計した薬が実際に使われる前に、細菌が薬を回避するために何をするかを見通す窓を与えてくれます」と、共著者でデューク大学のコンピューター科学・生化学教授、ブルース・ドナルドは述べた。
薬がまだ設計段階にあるうちに先手を打つ戦略を開発すれば、細菌の耐性変異があっても有効な次世代化合物の開発で、科学者は先行できる。
「細菌が特定の薬にどう反応するかを事前に予測できれば、薬を変更したり、次の薬に備えたり、長く有効であり続けそうにない治療法を除外したりできます」と、論文の共著者でデューク大学大学院生のパブロ・ガインサ＝シラウキは述べた。
細菌は非常に速く増殖し、1時間未満で1個の細胞から2個へと増えるため、薬剤耐性菌は絶えず進化しており、研究者らはそれらを殺す新たな方法を絶えず開発しなければならない。
1940年代に初めて抗菌薬が導入されて以来、細菌は開発されたすべての新しい抗生物質に抵抗する方法を進化させてきた。この過程は、家畜の体重を増やすための抗生物質の使用や、抗生物質では治せないウイルス感染症の治療に人間が抗生物質を使うことで加速してきた。
「私の子どもたちは今15歳と13歳ですが、小さい頃に処方された抗生物質の中には、効き目が落ちたため、今ではもう処方されないものがあります」とドナルドは述べた。
黄色ブドウ球菌が原因の感染症のうち、治療への耐性が確認された割合は、1975年の2％強、1991年の29％から現在は55％超へと着実に上昇している。その結果、米国では毎年1万1,000人を超える死者が出ており、HIVよりも死者数が多い。
「抗生物質によっては、導入から数十年たって初めて薬剤耐性菌株が現れる一方、わずか1年で現れるものもあります」とガインサ＝シラウキは述べた。
これまで、特定の薬を細菌が回避できるようにする遺伝的変化を予測しようとする科学者は、以前に観察された耐性変異の「ライブラリー」から、起こり得る変異を調べる必要があった。
しかし、この方法では、微生物が再現性や予測可能性のある変化をすると期待できない新薬に対し、細菌がどう適応するかを見通すには不十分だとドナルドは述べた。
「新薬では、これまで見られなかった別の変異を生物が獲得する可能性が常にあります。医師たちが本当に懸念しているのは、この点です。」
この問題を克服するため、デューク大学のドナルドとコネチカット大学のエイミー・アンダーソンが率いる研究チームは、自ら開発したタンパク質設計アルゴリズム「OSPREY」を用いた。細菌のDNA配列に生じる変化のうち、結果として生じるタンパク質が薬の結合を妨げながら、細胞内で通常の働きを続けられるものを特定した。
チームが注目したのは、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）と呼ばれる細菌の酵素に結合してこれを阻害する、新しい実験薬のクラスだった。この酵素はDNAの構築などの過程で不可欠な役割を果たす。プロパルギル結合型抗葉酸薬と呼ばれるこれらの薬は、MRSA感染症の治療薬として有望だが、ヒトでの試験はまだ行われていない。
「細菌がこれらの新規化合物に対して、どのような対抗策を取る可能性が高いのかを知りたいと考えました。以前に見たおなじみの変異でしょうか。それとも細菌は別の新しいことをするのでしょうか」とドナルドは述べた。
研究者らは、起こり得る変異を順位付けした一覧から、理論上耐性をもたらすと考えられる、一塩基多型（SNP）として知られる4つのわずかな違いに絞り込んだ。特定した変異はいずれもこれまで報告されていなかったが、研究室で生きた細菌を使った実験により、予測が正しかったことが示された。
科学者らがMRSAを新薬で処置し、生き残った細菌の配列を解析したところ、生き残ったコロニーの半数以上が、最も強い耐性をもたらすと予測された変異を持っていた。これは薬の有効性を58倍低下させるわずかな変化だった。
「細菌の中に、新たに予測した変異が実際に見つかったことは、とてもわくわくする発見です」とドナルドは述べた。
研究者らは現在、このアルゴリズムを使い、大腸菌や腸球菌のような病原体に対抗するために設計された他の薬に対する耐性変異を予測している。
モデルを拡張すれば、微生物の反応を一手先より先まで予測できる可能性もあるとドナルドは述べた。
「病原体を、ある薬を回避できる変異へと誘導しつつ、その結果として別の薬には特に弱くなるようにできるかもしれません。いわば、連続パンチのようなものです。」
研究者らによると、この計算手法は、がん、HIV、インフルエンザなど、細菌の場合よりも耐性細胞や耐性株を研究室で増やすことが難しい他の疾患における薬剤耐性変異の予測に、とりわけ役立つ可能性がある。
研究者らが開発した「OSPREY」と呼ばれるソフトウェアはオープンソースで、あらゆる研究者が無料で利用できる。
この研究は、米国国立衛生研究所および米国エネルギー省の助成金による支援を受けた。研究の他の著者には、コネチカット大学のステファニー・リーブとキャスリーン・フレイ、デューク大学のイベリン・ゲオルギエフが含まれる。
本記事は、 デューク・トゥデイとの共同で掲載されています。掲載は、世界経済フォーラムによる見解への賛同を意味するものではありません。
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著者：ロビン・アン・スミスは、デューク大学のニュース部門に加わる前、10年以上にわたり研究者およびライティング講師を務め、現在はキャンパス全体の生命科学・物理科学を担当している。
画像：2011年3月9日、ロンドン北部の保健保護庁で、クリスチャン・ラヴァリーがポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査用の溶液を準備している。REUTERS/Suzanne Plunkett。