本記事は MIT Newsとの協力により掲載されている。
脳が記憶を形成したり新しい課題を学習したりするとき、脳は神経細胞間の結合を調整することで新しい情報を符号化する。MITの神経科学者らは、これらの結合（シナプスとも呼ばれる）の強化に寄与する新たな仕組みを発見した。
各シナプスでは、シナプス前ニューロンが一つまたは複数のシナプス後の受容細胞に化学信号を送る。これらの結合がどのように変化するかについての従来の研究の多くは、シナプス後ニューロンの役割に焦点を当ててきた。しかしMITの研究チームは、シナプス前ニューロンも結合の強さに影響を与えることを明らかにした。
「我々が発見したこのシナプス前側の仕組みは、シナプスがどのように変化しうるかを理解するための我々の手段に加わるものである」と、MITの生物学科および脳・認知科学科の教授であり、MITのPicower Institute for Learning and Memoryの構成員でもあり、本研究の上席著者であるTroy Littleton氏は語る。本研究は11月18日号の Neuron』に掲載されている。
シナプスがどのように結合を変化させるかについての理解が深まれば、自閉症に関連する遺伝子変異の多くがシナプスタンパク質をコードする遺伝子に見られるため、自閉症などの神経発達障害の理解を深める一助となる可能性がある。
Picower Institute の研究科学者であるRichard Cho氏が、本論文の筆頭著者である。
脳の再配線
神経科学分野における最大の問いの一つは、行動条件の変化に応じて脳がどのように自らを再配線するかという点である。この能力は可塑性として知られている。これは特に発達初期に重要であるが、脳が学習し新たな記憶を形成するにつれ、生涯を通じて続く。
過去30年にわたり、科学者らは、シナプス後細胞への強い入力が、その表面への神経伝達物質受容体の輸送を増加させ、シナプス前細胞から受け取る信号を増幅させることを明らかにしてきた。この現象は長期増強（LTP）として知られ、シナプスへの持続的な高頻度刺激の後に生じる。長期抑圧（LTD）は、非常に低頻度の刺激によって引き起こされるシナプス後応答の弱化であり、これらの受容体が除去されると生じうる。
科学者らは、シナプス前ニューロンの可塑性における役割にはあまり焦点を当ててこなかった。その一因は、研究がより困難であるためだとLittleton氏は語る。
同研究室は数年をかけて、活動電位と呼ばれる電気的スパイクに応じてシナプス前細胞が神経伝達物質を放出する仕組みを解明してきた。シナプス前ニューロンが、活動電位の電気的サージを運ぶカルシウムイオンの流入を感知すると、神経伝達物質を蓄える小胞が細胞膜と融合し、その内容物を細胞外に放出する。放出された神経伝達物質はシナプス後ニューロンの受容体に結合する。
シナプス前ニューロンは、活動電位がない状態でも、自発的放出と呼ばれる過程で神経伝達物質を放出する。これらの「ミニ」は、これまで脳内で生じるノイズを表すものと考えられてきた。しかしLittleton氏とCho氏は、ミニがシナプスの構造的可塑性を促すよう調節されうることを明らかにした。
シナプスがどのように強化されるかを調べるため、Littleton氏とCho氏は、ショウジョウバエの神経筋接合部と呼ばれるシナプスの一種を研究した。研究者らは、短時間に急速に連続する活動電位によってシナプス前ニューロンを刺激した。予想どおり、これらの細胞は活動電位と同期して神経伝達物質を放出した。しかし驚いたことに、研究者らは、電気刺激が終わってからかなり経過した後にもミニ事象が大きく増強されることを発見した。
「脳内のすべてのシナプスはこれらのミニ事象を放出しているが、それらは後シナプス細胞に極めてわずかな活動しか誘発しないため、人々はこれを大部分無視してきた」とLittleton氏は語る。「これらのニューロンに強い活動パルスを与えたところ、通常は低頻度であるこれらのミニ事象が急に増加し、その後数分間高い水準を保ってから下降した。」
シナプスの成長
ミニ事象の増強は、シナプス後ニューロンに、まだ特定されていない情報伝達因子を放出させるように作用すると思われる。この因子はシナプス前細胞へ戻り、PKAと呼ばれる酵素を活性化する。この酵素は小胞タンパク質であるコンプレキシンと相互作用する。コンプレキシンは通常ブレーキとして働き、必要とされるまで小胞を締め付けて神経伝達物質の放出を防いでいる。PKAによる刺激はコンプレキシンを修飾し、神経伝達物質小胞への締め付けを解除させ、ミニ事象を生じさせる。
神経伝達物質のこれらの小さな小包が高い頻度で放出されると、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの間で、ブートン（boutons）と呼ばれる新たな結合の成長が促される。これにより、シナプス後ニューロンは、シナプス前ニューロンからの今後のいかなる伝達に対しても、さらに応答しやすくなる。
「通常、細胞あたり約70個のブートンがあるが、シナプス前細胞を刺激すると、新たなブートンを非常に急速に増やすことができる。形成されるシナプスの数は倍増する」とLittleton氏は語る。
研究者らは、この過程を、三日から五日間続くハエの幼虫期を通じて観察した。しかしLittleton氏とCho氏は、急性のシナプス機能の変化も、発達の過程でシナプスの構造的可塑性をもたらしうることを実証した。
「シナプス前終末の機構は、特定の形態の可塑性を引き起こすために非常に急性の方法で修飾されうる。これは発達期においてだけでなく、学習や記憶のような行動過程においてシナプスの変化が生じる、より成熟した状態においても極めて重要でありうる」とCho氏は語る。
本研究は、シナプス前ニューロンがどのように可塑性に寄与するかを明らかにした最初期の研究の一つであるため重要である。本研究には関与していないWayne State University School of Medicineの神経学教授Maria Bykhovskaia氏はそう語る。
「神経連絡の成長が活動によって決定されることは知られていたが、具体的に何が起きているのかはあまり明確ではなかった」とBykhovskaia氏は語る。「彼らは見事に Drosophila を用いて分子経路を特定した。」
Littleton氏の研究室は現在、コンプレキシンが小胞の放出をどのように制御するかについて、機構の詳細をさらに明らかにしようとしている。
本稿の掲載は、世界経済フォーラムがその見解を支持することを意味するものではない。
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執筆者：Anne Trafton（MIT News寄稿者）。
画像：上海の Shanghai Science and Technology Museum に展示された巨大な脳の模型を見学する中国人の少女。REUTERS/Claro Cortes IV